유전 양식 및 유전자 변이 양상

취약 X 증후군을 일으키는 원인 유전자는 X 염색체에 존재합니다.
취약 X 증후군의 유전양식은 매우 특이합니다. 보인자 남성의 경우 그 딸에게 변이된 유전자를 전달하게 됩니다. 그러나 그 딸은 정신지체에 이환되지 않습니다. 반면 그 딸이 변이된 유전자를 전달한 자식들(보인자 남성의 외손자)의 경우 정신지체가 나타낼 수 있습니다. 그리고 정신 지체가 나타날 가능성은 변이된 유전자가 유전되는 세대의 수가 증가할수록 높아진다는 것입니다.
과거, 이러한 취약 X 증후군의 유전 양식은 일반적인 멘델의 유전법칙에 의해서는 설명이 되지 않았습니다. 그러나 취약 X 증후군을 일으키는 원인 유전자가 발견되고 환자 및 보인자에서 해당 유전자의 변이 양상이 밝혀지게 되면서, 현재에는 이러한 특이 유전 양상을 이해할 수 있게 되었습니다.

1991년 이 질환의 원인 유전자인 FMR(familial mental retardation)1 유전자가 밝혀지게 되었고, X 염색체의 장완(Xq27.3 위치)에 존재합니다. 그리고 이 유전자가 위치하는 부위가 환자의 염색체 검사에서 나타나는 취약 X 염색체의 간극 부위에 해당합니다.

이 유전자의 앞 부분에는 3염기 (CGG)의 반복부위가 존재하며, 이 반복 부위의 양상이 환자, 보인자 및 정상인에서 다름이 밝혀지게 되었습니다.
취약 X 증후군의 발현은 이 3염기 반복부위의 팽창에 기인하는 것으로 알려져 있습니다. 정상인에서 이 3염기의 반복횟수는 평균 30회 정도(6-54회)입니다. 남성 보인자와 여성 보인자에서는 반복횟수가 증가하여 43-200회가 되며 (초기 변이, premutation), 환자인 경우 200회보다 크게(완전 변이, full mutation) 됩니다.

유전자가 초기 변이(premutation)에서 완전 변이(full mutation)로 팽창하는 것은 여성 보인자에서 자손으로 유전될 때에만 발생합니다. 이는 보인자 남성의 딸인 경우 취약 X 증후군에 의한 정신지체가 나타날 위험성이 전혀 없다는 임상적 관찰을 뒷받침해 줍니다.

3염기 반복횟수가 많은 초기 변이일수록 완전 변이로 증폭될 가능성, 즉 질환이 발현될, 정신지체가 나타날 가능성이 높습니다. 3염기의 반복횟수가 70회 미만이면 다음 세대에서 완전 변이로 증폭될 확률이 20% 미만이나, 80회 이상이면 완전 변이로 증폭될 확를이 80% 이상입니다.

유전자가 완전 변이로 증폭되면, 유전자가 불활성화(inactivation)되어서 해당 단백질이 생산되지 못하여 증상 즉 정신지체가 나타나게 됩니다.