아급성 괴사성 뇌병증

Ⅰ. 개요

한국표준 질병. 사인분류 "제6차 개정에 따른 상병코드 변경" 으로 인해 아급성 괴사성 뇌병증의 상병코드가 G31.8 에서 G31.81로 변경 되었습니다.

아급성 괴사성 뇌병증은 1951년 의사인 “리이(Leigh)”에 의해 처음 알려진 희귀 유전성 신경대사질환(Neurometabolic disorder)으로, 뇌, 척수, 시신경 등의 중추신경계 변성이 특징적으로 나타납니다. 증상은 보통 생후 3개월∼2세경에 나타나 빠르게 진행됩니다. 드물게 학령기나 청장년기에 증상이 시작되기도 하는데, 이 경우에는 전형적인 형태(Classic type)보다 질환의 진행 속도가 느리립니다.

신경계 퇴행성 변화와 관련해서 다음과 같은 증상이 나타납니다.

• 이전에 습득한 운동 기술의 상실
• 식욕 저하, 구토
• 보챔
• 발작 : 질병이 진행됨에 따라
• 전신 허약
• 근육 긴장도 감소
• 젖산산증
• 호흡기와 신장(Kidney)의 기능 손상

대부분의 경우 상염색체 열성으로 유전되지만 상염색체 우성이나 X연관 열성, 또는 미토콘드리아성으로 유전으로 되는 경우도 있습니다. 그리고 몇몇 형태의 아급성 괴사성 뇌병증은 유전성 효소의 결핍으로 생깁니다.

전형적인 리이 병은 영아기 동안에 발전하고(영아 괴사 뇌병증), 보통 3개월~2세 사이에 시작됩니다. 이 형태는 남성과 여성 동등하게 영향을 받습니다.

X-연관 열성 형질 유전을 가진 리이 병의 증상은 전형적으로 영아기 동안에 발전합니다. 남성이 여성보다 거의 2배정도 많이 영향을 받습니다.

일부 드문 사례에서, 리이 병은 청소년기 후반 또는 성인기 초반에 시작되며 이를 성인기 발병 아급성 괴사성 뇌척수병증이라고 합니다. 이 사례에서, 남성이 여성보다 2배 더 많이 영향을 받으며, 이 질병의 진행은 전형적인 형태보다 더 느립니다.

리이 병의 대략 80%가 전형적인 형태라고 믿어집니다. 그러나 최근에 연구자들은 미토콘드리아 DNA와 연관된 리이 병이 전형적으로 믿어진 것보다 더 종종 일어나며, 리이 병의 30%를 차지할 것으로 측정했습니다. 의학문헌에 따르면, 리이 병의 발병률은 출생 36,000~40,000 명당 1명으로 추정합니다.

Ⅱ. 증상

1. 전형적인 리이 병(또는 리씨 병): Classical Leigh’s Disease

전형적인 리이 병(리씨 병)은 빠르게 진행되며, 대개 생후 3개월∼2세경에 증상이 시작됩니다. 대부분의 환아에게 처음으로 발견되는 증상으로 목을 혼자서 가눌 수 없고, 우유나 젖을 빠는 능력이 떨어지며, 그 외에 식욕 상실, 구토, 보챔, 계속되는 울음, 발작, 발달장애 등이 동반될 수 있습니다. 발달이정표의 도달 지연이 또한 일어납니다. 영향 받은 영아들은 성장과 몸무게 증가가 기대되는 목표에 미치지 못할 것입니다.

만약 이 질환이 영아기 후기(24개월)에 발생한 경우 발음을 잘 못하며(구음장애: Dysarthria), 걷거나 뛰는 능력에 이상이 생기는 조화운동불능증(운동실조증: Ataxia)이 나타납니다. 그리고 24개월 이전에 배운 기술을 상실하고 정신지체가 나타나기도 합니다.

근골격계는 전신 허약이나 근육 긴장도 저하, 떨림(Tremor), 둔함(Clumsiness), 경직(Spasticity), 힘줄반사(Tendon reflex)의 소실 등이 나타날수 있습니다.

또한 혈액, 뇌, 기타 신체 조직의 에너지 대사로부터 생성된 산성 폐기물(젖산)의 수치가 비정상적으로 상승되는 젖산산증이 발생합니다. 그리고 주기적으로 혈액 내 이산화탄소의 수치가 상승하는 현상인 고탄산혈증(hypercapnia)이 나타납니다. 따라서 유산증과 고탄산혈증으로 인해 정신과 운동의 발달 퇴행(Psychomotor regression)이 나타나며, 호흡기, 심장, 신장 기능에 이상이 생깁니다.

눈에는 시력 감퇴, 안구진탕증(Nystagmus), 안근 마비(Ophthalmoplegia), 실명에 이를 수도 있으며 사시(Strabismus), 시각신경위축(Optic atrophy) 등이 일어나기도 합니다.

일시적으로 숨을 쉬지 않는 무호흡, 호흡곤란(Dysapnea)이 나타날수 있고,ㆍ비정상적으로 빠른 호흡(Hyperventilation)이 나타날수도 있습니다. 무호흡과 빠른 호흡이 주기적으로 반복되는 체인-스토크스형 호흡(Cheyne- Stokes breathing)이 나타나기도 합니다.

심장에는 비대심근병증(Hypertrophic cardiomyopathy) ,심방과 심실 중격의 과다 증식(Asymmetric septal hypertrophy)이 생깁니다.

기타 증상으로는 신경학적 발달 지연, 연하곤란, 말초신경병증(Peripheral neuropathy)이 생길수도 있습니다.

2. X-연관 영아형 리이 병(X-linked infantile form of Leigh`s disease)

전형적인 리이 병(또는 리씨 병)의 증상과 유사합니다.

3. 성인기 발현형 리이 병(Adult-Onset form of Leigh`s disease)

아급성 괴사성 뇌척수병증(Subacute Necrotizing Encephalomyelopathy)이라고도 부릅니다. 매우 드물게 발생하며, 일반적으로 청소년기나 성인기 초기에 증상이 시작됩니다. 초기에 시력 장애와 관련된 증상 즉 중심 시야가 뿌옇게 흐려지는 중심암점(Central scotoma), 색맹, 양측성으로 시신경이 손상되어 점차적으로 시력이 떨어지게 되는 증상(Bilateral optic atrophy)이 일반적으로 나타납니다.

이 질환과 관련된 신경학적 장애는 서서히 진행됩니다. 자발적인 움직임을 제대로 조절할 수 없는 “조화운동불능증(운동실조증: Ataxia)”은 대략 50세 정도에 나타납니다. 질환의 후기에 불수의근의 경직성 부분 마비, 갑작스럽게 발생하는 근육연축, 전신성 강직간대 발작(대발작), 치매 등이 나타납니다.

Ⅲ. 원인

하나 또는 그 이상의 효소(미토콘드리아 호흡사슬 효소 또는 피루부산 탈수소효소 복합체)의 결핍과 같은 몇몇 종류의 유전성 대사 장애가 리이 병(Leigh`s disease)을 일으킬 수 있습니다. 이 효소의 결핍은 몇몇의 다른 질병 유전자의 돌연변이에 의해 유발됩니다. 이런 현상을 유전적 이질성이라 부릅니다. 이 돌연변이는 상염색체 열성, X-연관 열성 형질 또는 미토콘드리아 DNA 내의 돌연변이에 의해 유전되어집니다. 일부 리이 병에서는 유전적 원인을 확인할 수 없습니다.

어떤 의학 문헌에는 리이 병(Leigh`s Disease)의 X-연관(X-linked) 열성 형질로 유전되는 형태가 보고 된 바 있습니다. 이 형태는 피루브산 탈수소 효소 복합체의 E1-알파 소단위로 알려진 유전자의 특정 유전적 결함과 연관되어 있습니다. 이 유전자는 X 염색체 단완(Xp22.2-22.1)에 위치해 있습니다.

사립체(미토콘드리아: Mitochondria) 유전자의 결손이 리이병의 원인이 되는 경우도 있는데, 사립체 유전자(미토콘드리아 DNA, mtDNA)의 돌연변이는 어머니로부터 유전됩니다. 미토콘드리아 DNA에서 나타나는 유전적 돌연변이는 유전자의 정상 복제(copy)를 능가합니다. 돌연변이가 미토콘드리아의 주목할만한 퍼센트(significant percentage)에서 나타나지 않는 한 증상은 나타나지 않을 것입니다. 몸의 서로 다른 조직 내에 돌연변이 미토콘드리아 DNA와 정상 DNA가 공평하게 분포되어 있지 않아, 같은 가족에서의 개인에서도 다른 기관계에 영향을 받을 수 있고, 영향 받은 가족 구성원들 사이에서도 증상이 다르게 나타날 수 있습니다. 특정한 미토콘드리아 DNA 결핍에 원인이 되는 리이 병(mtDNA nt 8993)은 ATPase 6(미토콘드리아 호흡사슬의 V 복합체 결핍[ATPase deficiency])로 알려진 유전자와 연관되어 있습니다. 이 사례들은 때때로 모계유전 리이 병(MILS) 또는 미토콘드리아-연관 리이 병으로 알려져 있습니다.

리이 병의 성인기 발현형은 상염색체 우성으로 유전되는 것으로 추측됩니다.

Ⅳ. 진단

철저한 임상 평가, 증상과 신체 발현의 특징, 환자의 과거력, 그리고 다양한 정밀검사를 통해 진단이 이루어집니다.
뇌의 자기공명영상(MRI)과 컴퓨터 단층 촬영(CT)을 통해서 뇌와 척수의 병변 부위를 알 수 있습니다. 대부분 자기공명영상에서 뇌의 바닥에 존재하는 뇌간과 기저핵에 괴사성 병변을 관찰할 수 있습니다.

대사를 담당하는 유전자의 변이로 뇌와 척수에 이상 증상이 나타나는 질환이므로 이 질환에서 문제가 되는 대사 물질과 그 대사 부산물의 혈액 내 농도 변화를 혈액을 이용하여 확인할 수 있습니다.

• 피루브산염(Pyruvate)과 알라닌(Alanine)의 수치가 상승하기도 합니다.
• 혈액 내 젖산염 등 산성 폐기물이 쌓이는 젖산산증(유산증: Lactic acidosis)이 생겨 혈액의 산성도가 높아지고(pH가 떨어지고), 유산의 농도가 높아집니다.
• 혈당이 정상보다 약간 낮을 수 있습니다.

리이 병에서 나타나는 대사 장애로 간에서 피루브산염 탈탄산효소(Pyruvate carboxylase)가 없을 수 있고, 혈액과 소변에서 티아민 트리포스페이트(Thiamine triphosphate: TTP) 억제제가 발견되기도 합니다. 또한 피루브산염 탈수소효소 복합체(Pyruvate dehydrogenase complex) 또는 시토크롬 C 산화효소(Cytochrome C oxidase)의 결핍이 나타나므로 혈액 내 효소 수치나 효소의 활성도를 측정하여 이 질환임을 확인할 수 있습니다.

Ⅴ. 치료

리이 병의 치료는 각각의 개인에게서 나타난 특정한 증상에 직접인 치료를 합니다. 따라서 협진을 해야 합니다. 일반적으로 심장전문의, 소아과전문의, 신경과전문의, 청각 문제를 치료하고 평가해주는 전문가, 안과전문의와 다른 건강관리 전문가들이 체계적, 포괄적으로 효과적인 아이의 치료를 계획합니다.

가장 일반적인 치료는 티아민(Vitamin B1) 또는 티아민 유도체(Thiamine derivatives)를 투여하는 것입니다. 티아민은 세포 에너지 생성과정에 참여하는 효소를 돕는 역할을 합니다. 피루브산 탈수소효소(Pyruvate dehydrogenase)가 부족한 경우 티아민을 투여하면 피루브산 탈수소효소(Pyruvate dehydrogenase) 결핍에 의해 제대로 작동하지 않는 에너지 생산 과정을 정상에 가까운 상태가 되도록 도울 수 있습니다. 어떤 환자의 경우 증상이 일시적으로 완화되거나 질병 경과가 다소 지연되기도 합니다.

피루브산 탈수소효소 복합체(Pyruvate dehydrogenase complex)의 결핍이 나타나는 환자의 경우 중간 대사산물인 젖산(유산)에 의한 조직의 손상과 증상들이 문제가 되므로 젖산(유산)의 생성을 줄이기 위해 고지방, 저탄수화물 식이가 권장됩니다. 또한 젖산산증(유산증)을 치료하기 위해 중탄산염나트륨과 구연산나트륨이 사용됩니다. 트리스-히드록시메틸 아미노메탄완충액(Tris-hydroxymethyl aminomethane; THAM)의 정맥주입 역시 젖산산증의 급성 증상발현을 조절하는데 도움을 줄 수 있습니다. 이 약물 투약은 종종 중탄산염나트륨의 투약과 연관되기에, 과도한 나트륨은 피해야 합니다.

시력 장애가 있는 경우 시각 장애인 관련 단체나 관련 서비스를 이용하여 도움을 받을 수 있으며, 환자와 가족에게 유전상담이 도움이 됩니다.

[참고문헌 및 사이트]

『알기쉬운 의학용어풀이집』 서울의대 교수 지제근, 고려의학 출판 2004년
2007 National Organization for Rare Disorders, Inc.
http://www.rarediseases.org
http://www.amc.seou.kr
http://en.wikipedia.org/wiki/Subacute_necrotizing_encephalopathy
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=256000