HHH증후군은 미토콘드리아의 내막을 통한 오르니틴의 운반장애로 인한 오르니틴대사 이상질환입니다. 상염색체 열성으로 유전되며 증상으로는 고암모니아혈증, 경련, 경직성 사지마비 등의 신경증상이 심하게 나타나는 질환입니다.
진단은 혈액 내 아미노산 검사에서 오르니틴이 3-10배 상승하고 고암모니아혈증이 있으며 소변 아미노산 검사 상 호모시트룰린뇨를 확인함으로 가능하며 유전자분석도 가능합니다.
치료는 심한 고암모니아혈증이 있는 경우 응급으로 혈액투석을 시행하며, 저단백식이와 시트룰린(citrulline)을 투여할 수 있습니다.
Ⅱ.증상
고암모니아혈증의 정도에 따라 중증도가 다양하게 나타날 수 있습니다. 영아기에는 단백 섭취로 인해 구토, 경련, 성장 부전과 발달 지연이 나타납니다. 신생아기에 발현할 경우에는 기면, 근긴장 저하, 경련이 나타나고 심한 경우 혼수, 사망으로 진행될 수 있습니다. 경미한 형태의 성인 환자에서 지능은 정상일 수 있으나, 심한 경우 정신지체가 나타날 수 있습니다. 혈액응고장애가 동반될 수 있습니다.
Ⅲ.원인
HHH 증후군은 희귀한 유전성 대사질환으로 주로 프랑스계 캐나다인에서 많이 보고되어 있습니다. 상염색체 열성으로 유전되는 질환으로 운반체단백 유전자(ORNT1 또는 SLC25A15, ORNT2)의 돌연변이가 원인입니다. 오르니틴의 미토콘드리아 내로의 이동 장애로 특정 효소 활성도의 기능적인 결핍을 가져오는 것이 주된 원인입니다.
상염색체 열성으로 유전되는 질병으로 어머니와 아버지는 보인자가 되며, 환아의 동생을 낳을 경우 1/4의 확률로 질환에 이환될 위험성을 갖게 됩니다. 나머지 중 1/2은 부모와 같은 보인자가 되게 됩니다.
Ⅳ.진단
고오르니틴혈증, 고암모니아혈증, 호모시트룰린뇨 3가지가 이 질병 특유의 징후입니다. 암모니아가 만성적으로 상승되어 있으며 반 정도의 환자에서 오로틴산의 배설이 증가하게 됩니다. 혈액 내 오르니틴 농도는 270-780 μmol/L로 증가합니다. 진단은 이러한 주요 생화학적 변화들을 혈장과 소변 아미노산분석을 통해 증명하는 것이 됩니다. 또한 분자유전학적 방법으로 ORNT 유전자의 돌연변이를 검사할 수 있으며, 이 경우 보인자 진단도 가능합니다.
산정특례 진단기준
이 질환은 산정특례 대상질환이 아닙니다.
Ⅴ.치료
치료의 목표는 암모니아의 독성을 예방하는 것으로 저단백식이와 시트룰린(citrulline) 보충이 대부분의 환자에서 효과적인 치료 방법입니다. 단백 섭취량을 1.5 g/kg/일 정도로 제한시켜 혈중 암모니아를 90-100 μg/dL 정도로 유지하는 것을 목표로 합니다. 임신 중이나 임신 후에 고암모니아혈증이 발생할 위험성이 있으며 이런 경우 아르기닌(arginine)과 락톨로오즈(lactulose)로 치료하게 됩니다. 효과적인 치료를 위해서는 정확한 진단이 필요하며 고암모니아혈증에 대해 즉시 적극적인 치료를 시행해야 합니다.
약물 치료로 요소 회로에 충분한 오르니틴(ornithine)을 공급하기 위해 아르기닌(arginine)을 투여하고, 질소 노폐물의 배설을 위해 sodium benzoate와 sodium phenylacetate를 투여할 수 있습니다. Arginine은 arginase 결핍을 제외한 모든 요소 회로 대사 장애에 효과적이며 citrullinemia 때 특히 효과적입니다. Benzoate는 glycine과 결합하여 hippurate를 형성하여 소변으로 배설되며, 보통 250 mg/kg/일의 용량으로 투여하나 급성 응급 상황에서는 500 mg/kg/일로 투여하게 됩니다. 주된 부작용은 오심, 구토, 보챔 등이 있을 수 있습니다.
뇌부종에 대해 mannitol을 투여하면 이뇨 효과로 질소 노폐물의 배설이 촉진됩니다. 경련을 하는 환자에게 항경련제를 투여할 수 있는데 sodium valproate는 투여해서는 안 됩니다. 급성기에 가장 효과적인 방법은 혈액 투석이며 교환 수혈은 효과적이지 않습니다. 복막 투석은 나이든 영아나 소아, 성인에게 효과적이지만 신생아에서는 그렇지 못합니다.
대부분의 환자들은 저단백 식이를 해야 하며 성장이 빠른 초기 영아기에는 단백량을 >2 g/kg/일, 학동 전기에는 1.2-1.5 g/kg/일, 후기 소아기에는 0.8-1 g/kg/일, 사춘기 이후에는 0.5 g/kg/일 이하로 제한해야 합니다.
[참고문헌 및 사이트]
1. Camacho JA, Obie C, Biery B, Goodman BK, Hu CA, Almashanu S, Steel G, Casey R, Lambert M, Mitchell GA, and Valle D. Hyperornithinaemia-hyperammonaemia-homocitrullinuria syndrome is caused by mutations in a gene encoding a mitochondrial ornithine transporter. Nat Genet 1999;22:151-158.
2. Cloning and characterization of human ORNT2. Mol Genet Metab 2003;79;257-71.
3. Hwang MH, Kim BS, and Lee DH. Two Cases of HHH Syndrome in Siblings. J Korean Pediatr Soc 2001;44:1206-1210
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