불명열

1. 정의

'불명(不明)열'이란 보통 건강한 성인에게서 일정 기간 이후에도 소실되지 않는 발열로 여러가지 진단적 노력에도 불구하고 그 원인이 확인되지 않는 경우를 말하며, 보통 자연 치유되는 바이러스 감염은 제외됩니다.

불명열의 정의는

1. 체온이 38.3℃ 이상인 발열 (적어도 3회 이상)이
2. 3주 이상 지속되며
3. 1주 이상의 입원기간동안의 진단적 접근에도 불구하고 그 원인이 밝혀지지 않는 경우입니다.

이후 이러한 기준은 수십 년 이상 사용되었으나, 영상기술과 임상 검사 등 진단기술의 발달, 병원비의 상승 및 외래에서의 진단적 접근의 용이성 등의 의료외적 요인, 그리고 후천성 면역 결핍증 환자 또는 호중구 감소증 환자 등의 면역기능저하의 환자의 증가로 그 정의에 대한 수정이 필요하게 되었습니다. 그 결과 1991년 Durack과 Street 등은 면역기능이 저하된 환자들과 정상적인 사람의 구분과 진단적 접근 기간을 3회의 외래방문 또는 3일의 입원기간으로 제한하여 그 동안 원인이 명확하지 않은 경우로 불명열을 새롭게 정의하기도 하였습니다. 그러나 환자의 연령, 지역적 차이, 의료진과 시설의 차이, 의료전달체계의 차이 등에서 고려하여야 할 점이 많으므로, 아직도 진단 및 기준에 대해서는 논란의 여지가 있다고 할 수 있습니다.

2. 불명열의 종류

1) 일반적 불명열

• 감염(농양, 심내막염, 결핵, 중증요로감염
• 종양(림프종, 백혈병)
• 결합조직 질환(관자동맥염, 류마티스 다발 근육통, 스틸씨 병, 전신 홍반 루프스, 류마티스 관절염)
• 기타 질환(알콜성 간염, 육아종성 상태)
• 진단 불가

2) 일반적이지 않은 불명열

• 수술
• 도뇨관 사용
• 혈관내 기구 삽입(약물 주입, 폐동맥 도관)
• 약물(Clostridium difficile colitis를 유도하는 항생제, 약물열)
• 고정(옆으로 누운 자세, 혈전색전증)
• 비위관과 입기관관 사용을 사용하는 집중치료시의 굴염(부비동염)
• 깊은 정맥 혈전정맥염이 유발되는 상황
• 폐동맥 색전
• 수혈 반응
• 무결석 쓸개염
• 갑상선염
• 알콜, 약물 금단 현상
• 부신 저하증
• 췌장염

3) 면역력이 저하된 불명열

혈액학적 종양 때문에 항암화학치료를 받는 환자들은 면역력이 저하될 수 있습니다. 이 때 백혈구감소증(<500/uL)일 때 발열이 생기는 경우가 많습니다. 면역력이 약한 상태에서는 위험한 상태가 감춰지는 경우가 많기 때문에 주의해야 합니다. 이 때 감염이 가장 흔한 발열의 원인입니다.

4) HIV 관련 불명열

면역결핍으로 인한 불명열의 하위그룹으로 HIV에 감염된 환자들이 있을 수 있습니다. 이러한 환자들은 초기에 단핵구증(mononucleosis)과 유사하게 열이 나는 양상을 보이며, 감염이 어느 정도 진행하게 되면, 발열은 대부분 다른 부가적인 질환의 결과가 됩니다.

3. 불명열의 변화 양상

불명열의 원인으로 보고된 질환은 200여 가지가 넘으나, 소위 '3대 질환'이라고 하는 감염질환, 종양질환, 결체조직-혈관(collagen-vascular) 질환이 주된 질환입니다. 그러나 최근의 여러 가지 진단기술의 발전, 특히 미생물배양검사 및 면역혈청검사와 전산화촬영이나 초음파 등의 영상기술의 발전과 더불어 질병양상의 변화는 불명열의 빈도 및 비중의 변화를 보이고 있습니다

4. 불명열의 진단적 접근

1) 병력 및 이학적 검진

아직 불명열에 대하여 표준화된 진단적 접근방법은 없으며, 그 원인을 밝히는 지름길은 더더욱 없습니다. 그러나 대부분 불명열의 원인은 드문 질환이라기보다는 흔한 질환의 흔치 않은 임상양상을 나타내는 경우가 많아 병력 및 이학적 검진 그리고 일반적인 기본선별검사로 그 진단이 가능한 경우가 많습니다.
특히 현재 많은 선별검사들이 시행되고 있지만 이러한 검사들의 적응증이나 진단적 효과에 대해서는 아직 불명확한 점이 있습니다. 오히려 반복적인 병력 및 이학적 검사로 얻어진 진단적 단서는 실제 결정적인 단서를 제공하기도 하고 매우 다양한 선별검사 중 가장 적절하고 효과적인 검사들을 제시하기도 합니다.

2) 검사실 검사 및 영상 검사

불명열의 진단에 이용되는 검사에는 다음과 같은 것들이 있습니다.

• 일반혈액검사 및 염증표지인자검사(CBC with differential count and ESR)
• 신기능, 간기능, 전해질검사(renal & hepatic function test, serum electrolyte)
• 혈액배양, 소변배양 및 검사(blood culture, urinalysis & urine culture)
• 면역 혈청검사(serologic study including ANA, RAF)
• 진단적 영상검사(chest X-ray, abdominal USG or CT)

그러나, 전체 불명열 환자의 47%만이 이러한 검사실 소견에서 불명열의 진단이 가능하다는 의견도 있습니다. 국내의 연구에서는 이보다 낮은 34.5%만 이러한 비침습적인 방법으로 진단에 도달했다는 의견도 있었습니다.
또한 일부 검사는 도리어 검사의 발달로 역설적으로 불명열의 진단에서 불명열의 진단 기준을 충족하기 전에 진단이 내려짐으로서 그 역할이 감소하는 경우도 있으며 그 예로 미생물배양검사의 발달과 감염성 심내막염, 면역혈청학적 검사의 발달과 전신성 홍반성 낭창을 들 수 있습니다. 그러나 불명열의 접근에 있어서 이러한 임상병리적 검사방법의 한계가 있음도 나타내고 있습니다. 특히, 어떠한 임상적 단서도 없이 시행한 미생물학적 혈청 검사, ANA, RAF, ds-DNA 등의 면역학적 혈청검사 및 αFP 또는 CEA 등의 종양표지자는 진단적 가치는 낮았으며, 갑상선 검사의 경우 역시 그 양성율이 매우 낮습니다. 혈액 배양검사의 경우 24시간이내에 3회 이상으로 시행하는 경우 대부분의 보고에서 그 효과가 낮고, 최근의 항생제를 사용한 병력이 있는 경우 수일에 걸쳐 시행하는 것이 보다 높은 양성율을 보이기도 합니다. 그러므로 이러한 검사를 초기의 선별검사로 이용할 때는 적절한 임상적 소견을 바탕으로 하여야 진단의 정확도를 높일 수 있습니다.

3) 침습적 진단

반복적인 병력 청취 또는 이학적 검사와 여러가지 검사에도 열의 원인을 찾지 못했다면 간(肝) 조직 검사와 골수 검사를 고려하라 수 있습니다. 이 검사는 합병증과 검사의 용이성으로 선별검사로서 유용하다는 보고가 여러 번 있었으나 실제로 선별 검사로는 그 진단률이 매우 낮습니다. 골수 검사 역시 선별 검사보다 후기 검사로 사용하는 경우 임상적 단서가 없어도 진단률이 다소 높은 것으로 알려져 있습니다.

5. 진단되지 않는 불명열 환자

그러나 이러한 집중적인 검사에도 불구하고 전체 불명열 환자의 약 9-25%는 정확한 원인을 진단 할 수 없다고 보고되어 있습니다.

6. 불명열 환자의 예후

불명열의 정의에 해당하는 경우 중 발열이 많이 변화하는 양상을 보여 열이 없는 기간이 2주 이상인 경우를 보통 '반복적 혹은 간헐적 불명열'로 지칭하는데, 이런 환자들은 지속적인 발열을 보인 환자에 비하여 그 연령이 젊습니다 또한 입원 및 검사를 시행하기 전에 열이 났던 기간이 길며, 병력이나 이학적 검사에서 특이 소견이 없는 것이 특징입니다. 그러한 이유는 대부분 결체조직-혈관질환이 많고 감염성 질환이 상대적으로 적어서 보인 결과입니다.

실제로 이러한 소위 3대 질환이 차지하는 비중은 20% 정도이고, 50% 이상이 진단이 되지 않는 경우가 많습니다. 진단이 되지 않는 경우의 환자들은 예후가 매우 좋아 대부분 치료 없이 발열이 소실되며, 일부 스테로이드 또는 NSAIDs를 필요로 하기도 합니다. 이들의 사망률은 매우 낮으며, 대부분 침습적인 진단은 필요 없고 지속적으로 경과를 관찰해야 합니다.