Ⅰ.개요

중쇄 acyl-coA 탈수소효소 결핍증은 미토콘드리아 내 지방산의 산화에 필요한 효소인 중쇄 acyl-coA 탈수소효소(medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase(MCAD))에 이상이 생겨 중쇄 지방산(medium-chain fatty acid)을 분해할 수 없는 질환입니다.

지방산 대사는 미토콘드리아에서의 에너지 생성에 중요한 역할을 합니다. 특히 장기간의 금식을 하면, 지방산은 간에서 산화되어 케톤을 합성하고, 근육에서 산화되어 사람의 체내에서 필요로 하는 에너지의 약 80 %를 제공합니다. 운동을 지속적으로 오래 하는 경우에도 지방산은 심장이나 골격근의 필수 에너지원입니다.

지방산 대사와 관련하여 약 22 가지 이상의 유전성 대사 질환들이 알려져 있습니다. 이 질환들은 대부분 급성으로 오며, 생명을 위협하는 정도의 저케톤증, 저혈당, 혼수 등을 동반하는데, 이런 위험한 양상은 금식으로 인해 촉발됩니다. 또한, 이 질환의 양상은 만성적인 골격근 약화나 격렬한 운동 후 급성으로 미오글로빈(myoglobin)을 소변으로 배출하는 증상 등을 나타내기도 합니다.

일반적으로 지방산 산화 대사장애 질환의 진단은 쉽지 않은데, 그 이유는 장기간의 금식을 하지 않는 한 환자는 외관상 건강하게 보이기 때문입니다.

미국에서 1만 명~3만 명당 한명씩 발견되나 아시아에서는 매우 드문 질환입니다.

Ⅱ.증상

임상증상은 다양하며, 저케톤성 저혈당증, 고암모니아혈증, 위염, 졸음증, 발작, 영아 돌연사 증후군 같은 증상 등이 있습니다.

지방산 대사 장애로 인한 질환들은 대부분 유사한 임상적 증상을 나타냅니다. 중쇄 acyl-CoA 탈수소효소 결핍증은 주로 간질환이 주 증상으로 골격이나 근육질환은 수반되지 않습니다. 질환자들은 오랜 금식으로 간 관련 증상이 나타나기 전까지는 지극히 정상적으로 보입니다. 감염으로 정상수유를 하지 못한 경우가 발생되면 질병이 촉발되어 환자가 발견되기도 하는데, 이것은 수유 간격이 멀어지면서 금식을 하는 것과 같은 효과를 내기 때문입니다.

첫 증상이 발현되는 시기는 전형적으로 생후 3 - 24 개월 사이인데, 이때는 야간 수유를 끝낸 이후의 금식기간이 길어서 질환을 촉발한 경우가 많습니다. 질환의 발병률은 유년기 이후 감소하는데, 그 이유는 체중이 증가함에 따라 금식에 대한 내성이 생기기 때문입니다.

보통 환자는 금식 시작 후 12-14시간 동안은 특별한 임상적 증상을 나타내지 않습니다. 그 이유는 지방 분해 과정과 지방산 산화 과정이 아직 활성화되지 않았기 때문입니다. 하지만 금식 16시간 정도 지나면 혈장 내 유리 지방산 농도가 급격히 증가하고, 케톤의 농도는 매우 낮아지는 비정상적인 지방산 대사를 보이게 되며 곧이어 저혈당증으로 빠지게 됩니다. 이것은 지방을 산화시켜 에너지로 전환하여 사용할 수 없게 됨에 따라 포도당을 과도하게 소모하였기 때문입니다. 혈장 내 지방산 농도가 증가하면 그 독성으로 인해 무기력해지거나 기면, 오심 등 심각한 증상을 보입니다.

중쇄 acyl-CoA 탈수소효소 결핍증이 급성으로 진행되는 경우는 힘이 없이 처지면서, 오심, 구토를 하다가, 이런 상황이 급속히 진행되어 1 - 2 시간 이내에 혼수상태에 빠집니다. 이 환자들은 발작이 일어날 수도 있으며, 심폐정지로 인하여 갑작스럽게 사망할 수 있으며, 뇌부종으로 인하여 뇌가 영구적으로 손상될 수도 있습니다. 처음에는 중쇄 acyl-CoA 탈수소효소 결핍증 질환 환자를 임상적으로 정확히 진단하기 어렵기 때문에, 증상이 처음 발현되면 라이증후군이나 유아돌연사 증후군 혹은 기타 질환으로 오진하기 쉽습니다.

중쇄 acyl-CoA 탈수소효소 결핍증이 급성으로 진행될 때는 간비대를 보이거나 치료하기 시작한 처음 24 시간 이내에도 간비대를 보일 수 있습니다.

Ⅲ.원인

중쇄 acyl-CoA 탈수소효소 결핍증은 상염색체 열성 유전질환입니다. 이는 양쪽 부모가 모두 비정상 유전자를 가지고 있는 보인자일 경우에 부모에게 하나씩 물려받아야 환자가 된다는 것을 의미합니다. 환자의 형제 및 자매는 환자처럼 질환을 가질 확률이 25%가 됩니다. 백인 환자의 90 %가 단일 Lys304Glu(A985G) 돌연변이에 대하여 동형접합체(homozygote)를 가지고 있으며, 매우 특이하게 동질적인 유전적 양상을 보입니다.

Ⅳ.진단

미토콘드리아에서 일어나는 지방산 산화와 케톤 생성 과정과 관련된 질환들은 직접적 원인을 제공한 세포의 부위가 어디냐에 따라서 상당히 영향을 받습니다. 최근에는 이중 질량분광분석기를 이용한 탄뎀매스(tandem mass) 검사와 같은 정교한 방법으로 혈장이나 소변 중의 아실카르니틴(acylcarnitine) 농도를 측정함으로써 지방산 산화 대사장애로 인한 질환들을 한결 용이하게 진단, 검사할 수 있습니다.

• 아실카르니틴 - 소변, 혈장, 혈액여지 : 지방산 대사이상 질환은 이중 질량분광분석기를 이용한 혈장이나 소변 중의 아실카르니틴 프로파일로 검출될 수 있습니다. 이중 질량분광분석기를 이용한 검사는 매우 소량의 혈장이나 혈액여지로도 검사가 가능합니다.
• 총 카르니틴 농도 - 혈장, 조직 : 대부분의 환자에서 혈장과 조직내 총 카르니틴 농도가 증가하거나 감소한다는 점은 지방산 대사이상 질환의 매우 특징적인 점입니다.
• 유기산 분석- 소변 : 지방산 산화 대사이상 질환을 앓고 있는 환자들도 회복기에 있을 때는 소변 중의 유기산 농도가 대개 정상입니다. 다만 오랫동안 금식 중이거나 임상 증상이 심한 경우 소변 중 유기산 검사에서 소변 중의 중쇄 디카르복실산(dicarboxylic acid)의 농도의 증가와 케톤의 감소를 관찰할 수 있습니다. 중쇄 acyl-CoA 탈수소효소 결핍에서는 배출되는 디카르복실산의 양이 건강한 어린이들이 금식하였을 때 배출되는 양보다 2~5 배 높습니다.
• 아실 글라이신(acylglycine) 분석- 소변 : 동위원소 희석- 질량 분석기를 이용하여 정량분석 할 경우 임의 소변을 채취하여 검사하는 경우에도 중쇄 acyl-CoA 탈수소효소 결핍을 진단할 수 있는 매우 특수한 방법입니다.
• 혈장 중 지방산 : 중쇄 acyl-CoA 탈수소효소 결핍에서 두 가지 중쇄지방산인 옥탄산(octanoate)와 cis-4-deconoate가 증가하는 것이 확인되었으며, 이는 진단에 활용됩니다. 이 두 가지 지방산의 혈장 내 농도는 환자가 금식 중에 특히 증가합니다.
• 조직 검사 : 환자의 조직 내에 트리글리세라이드가 방울처럼 뭉쳐 있는 것이 관찰된다면, 이는 지방산 산화 과정에 결손이 있음을 확인시켜 주는 중요한 단서가 될 수 있습니다.
• 효소 분석 : 지방산 산화 경로의 특정 단계에 결손이 있는지를 알기 위해 세포를 직접 배양하는 방법이 선호됩니다. 이러한 방법이 널리 사용되고 있지는 않지만 효소결핍이 있는 바로 그 부위를 정확히 확인하기 위한 확진을 위해 이용됩니다.

산정특례 진단기준 이 질환은 산정특례 대상 질환이 아닙니다.

Ⅴ.치료

신속한 진단과 치료는 매우 양호한 예후를 보입니다. 만일 조기에 발견하지 못하였거나 적절한 식이 및 치료가 없다면 환자의 약 25% 정도에서는 단 한 번의 발병으로도 갑자기 사망합니다.

지방산 산화 대사이상 질환의 여러 증상 중 가장 치명적인 것은 간과 관련된 증상이므로 이의 치료는 매우 중요합니다. 금식으로 유발된 혼수상태에서는 사망 가능성이나 혼수가 장기간 지속될 위험이 있지만 그렇다고 해도 조기 진단과 치료는 대부분의 환자의 경우 예후가 매우 좋습니다. 치료에서 가장 역점을 두는 것은 금식으로 인한 스트레스를 최소화하기 위해 식이를 조절함으로써 반복적인 증상의 재발을 예방하는 것입니다.

• 급성 질환의 치료 : 지방산 산화 장애질환을 가진 환자가 급성으로 증상을 나타내는 경우 즉시 포도당을 정맥 내로 투여하여야 합니다. 지체하게 되면 갑작스럽게 사망하거나 영구적인 뇌 손상을 입게 될 수 있습니다. 포도당을 충분히 투여하면 간과 근육에서 지방산 산화의 필요성을 줄일 수 있고, 지방 조직의 분해를 방지할 수 있는 정도로 인슐린의 분비를 자극할 수 있습니다. 포도당 농도를 정상치 보다 높게 유지하기 위하여 (보통 사용되는 5% 용액이 아닌) 10%이상의 포도당 용액이 혈장내로 주입되어야만 합니다.
• 장기간의 식이 치료 : 장기간의 치료에서 중요한 것은 지방산을 연료로 사용해야 할 수밖에 없는 상황을 피하는 것, 즉 금식을 하지 않는 것이 필수적입니다. 취침 후에도 12시간(영유아의 경우 6-8시간)이상의 금식이 되지 않도록 환자는 취침 시 탄수화물을 섭취하여야 합니다. 연이은 증상 발생으로 식욕이 감소하였을 때는 특히 밤새 탄수화물을 조금씩 더 섭취하도록 주의를 기울여야만 합니다. 취침 시에 날 옥수수전분을 섭취하면 포도당을 서서히 혈액으로 방출시켜 치료에 도움을 줍니다. 기본적으로 저지방, 고탄수화물 식이요법이 필요합니다.
• 카르니틴 치료 (Carnitine Therapy) : 카르니틴을 구강 투여하면 떨어져 있던 혈장 내 카르니틴 농도가 정상 수준으로 회복되며 간의 카르니틴 농도도 정상화됩니다.

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