크로이츠펠트-야콥병은 빠르게 진행되는 치매 증상과 반복되고, 무의식적으로 발생하는 근육 경련과 같은 신경근육 증상을 가진 성인들에게 의심할 수 있습니다. 그러나 이 질환에서 나타나는 증상은 다른 신경계 질환에서 나타나는 증상과 유사하기 때문에 진단을 내리기가 쉽지 않습니다. 우리나라에서 발생하는 크로이츠펠트-야콥병의 진단기준은 아래와 같습니다.
1. 산발성 (sporadic) 크로이츠펠트-야콥병
신경병리학적/면역세포화학적으로 크로이츠펠트-야콥병에 합당한 소견을 보이는 자를 산발성 크로이츠펠트-야콥병 환자로 진단합니다. 크로이츠펠트-야콥병 의사환자는 추정환자(probable)와 의심환자(possible)로 나눌 수 있습니다. I, II, III을 만족하는 자 또는 의심환자에 해당하면서 뇌척수액에서 14-3-3 단백질이 검출된 자는 추정환자이며, I, II를 만족하면서 이환기간이 2년 이내인 자는 의심환자로 정의합니다.
2. 의인성(우연전파성, iatrogenic) 크로이츠펠트-야콥병
크로이츠펠트-야콥병으로 확진된 자로서 확인된 의인성 위험 요인을 가지고 있는 환자는 의인성 크로이츠펠트-야콥병 환자로 진단합니다.
의인성 크로이츠펠트-야콥병 의사환자는 추정환자와 의심환자로 나눌 수 있습니다.
사람 기원의 뇌하수체 호르몬을 투여받은 자로서 진행성의, 소뇌위주의 기능장애를 보이는 자 또는 크로이츠펠트-야콥병 추정환자로 의인성 위험 요인이 있는 자는 추정환자로 정의합니다.
3. 유전형 (familial) 전파성 해면양 뇌병증
전파성 해면양 뇌병증이 확진된 자로서 직계 가족 중 전파성 해면양 뇌병증 확진 혹은 의사환자(추정환자)가 있는 자 또는 전파성 해면양 뇌병증이 확진된 자로서 병원성 PRNP (PRioN Protein) 유전자 돌연변이가 확인된 자는 유전형 전파성 해면양 뇌병증 환자로 진단합니다.
진행성 신경-정신 질환이 있으면서 직계 가족 중 전파성 해면양 뇌병증 확진환자 또는 추정환자가 있는 자 또는 진행성 신경-정신 질환이 있으면서 병원성 PRNP 유전자 돌연변이가 확인된 자는 유전형 전파성 해면양 뇌병증 의사환자입니다.
4. 변종 (variant) 크로이츠펠트-야콥병
IA(진행성 신경-정신 질환)이면서 변종 크로이츠펠트-야콥병과 부합하는 합당한 신경병리학적 소견(대뇌와 소뇌 전체에 미만형 플라크(florid plaques 또는 개화성 반)을 동반한 광범위한 프리온 단백의 축적과 해면양 변화)을 보이는 자를 변종 크로이츠펠트-야콥병 환자로 진단합니다.
변종 크로이츠펠트-야콥병 의사환자는 추정환자와 의심환자로 나눌 수 있습니다. I, II, IIIA, IIIB를 모두 만족하는 자 또는 I과 IVA에 해당하는 자를 추정환자(probable)로 I, II, IIIA를 만족하는 자를 의심환자(poossible)로 정의합니다.
[의인성(우연전파성) 크로이츠펠트-야콥병으로 분류를 위한 관련된 폭로 위험 요인]
폭로와 발병의 인과성을 갖추기 위해서는 잠복기, 질병 발병시점 등을 감안하여 폭로로부터 발병까지의 시간적인 측면이 고려되어야 함
사람 기원의 뇌하수체 성장호르몬, 생식샘자극호르몬 투여, 또는 뇌경막을 이식 받은 경우
인간 프리온 질환으로 확진 또는 추정환자(probable)인 공여자로부터 각막을 이식받은 경우
인간 프리온 질환으로 확진 또는 추정환자(probable)에게서 사용되었던 신경외과적 수술 도구에 노출된 경우
(이 목록은 인간 프리온 질환의 명확한 기전이 밝혀지지 않은 이유로 인해 잠정적임)
[신경병리학적 표현형 게르스트만-스트로이슬러-샤인케르 증후군(Gerstmann-Strusler- Scheinker syndrome, GSS)과 관련된 PRNP 유전자 돌연변이 등]
신경병리학적 표현형 가족성 치명성 불면증과 관련된 PRNP 유전자 돌연변이
- D178N-129M
혈관성 PRP 아밀로이드와 관련된 PRNP 유전자 돌연변이
- Y145s
확진되었으나 아형 미분류 프리온 병과 관련된 PRNP 유전자 돌연변이
- H187R, 216bpi
프리온 병으로 확진되지 않은 신경-정신 질환과 관련된 유전자 돌연변이
- I138M, G142S, Q160S, T188K, M232R,:24bpi, 48bpi, 48bpi + 기타 octapeptide repeat 영역의 누클레오티드 치환
Ⅱ. 환자 및 접촉자 관리
일반적으로 환자에 대한 공간격리는 권장되지 않으나 감염예방을 위한 일반적인 주의사항을 지켜야 합니다. 감염된 환자의 조직 이식을 금지해야 하며 뇌척수액과 같이 감염력이 있는 체액에 노출되지 않도록 주의해야 합니다. 감염력 있는 환자의 조직에 노출된 뇌파검사 전극이나 수술도구 또는 주사바늘 등에 노출되지 않도록 하며 세계보건기구의 지침에 따라 노출된 기구는 철저히 소독해야 합니다.
접촉자 관리는 필요 없으며, 헌혈한 사람이 사후에 산발성, 가족성 혹은 의인성 크로이츠펠트-야콥병이 발병하였다할지라도 이미 헌혈된 혈액에 대하여 별도의 조치를 취할 필요성은 없습니다. 헌혈자에서 변종 크로이츠펠트-야콥병이 발병하거나 의심되는 경우에는 해당 헌혈자의 혈액성분이 포함된 모든 batch를 파기하고, 제약회사의 경우에는 변종 크로이츠펠트-야콥병이 발생한 국가로부터 수입한 혈액제품을 원료로 사용하지 않도록 권고하고 있습니다. 아래표의 광우병 발생지역을 해당기간 거주 및 여행한 경력이 있는 경우 헌혈을 제한합니다.
Ⅲ. 역학적 특징
세계적으로 인구 100만명당 0.5~1명 정도의 발생률을 보이고 있으며, 성에 따른 발생의 차이는 없습니다. 산발성의 경우 주로 55세에서 75세 사이의 고 연령에서 주로 발생하고, 전염의 경로나 임상소견에 따라 산발성, 가족성, 의인성, 변종 크로이츠펠트-야콥병으로 나뉘어지며 산발성이 가장 많습니다.
전형적인 크로이츠펠트-야콥병보다 더 어린 나이(약 28세)에 증상이 시작되는 변종 크로이츠펠트-야콥병이 영국에서 보고되었습니다. 1996년에 전문가들은 변종 크로이츠펠트-야콥병이 광우병에 걸린 쇠고기 섭취와 관련이 있는 것으로 보고하였습니다.
2006년 8월 현재 인간광우병의 발생현황은 프랑스 20명, 아일랜드 2명, 미국 2명, 캐나다 1명, 이탈리아 1명, 일본1명, 네덜란드 1명, 포르투갈 1명, 사우디아라비아 1명, 스페인 1명이 보고되었으며 영국은 2006년 9월 29일 현재 162명의 환자가 발생하여 156명이 사망하였습니다.
국내에서는 2001년 8월 크로이츠펠트-야콥병이 지정전염병으로 지정되어 감시체계가 구축되었고, 이후 2008년까지 126건의 보고가 있었습니다. 아직까지 국내에서 변종 크로이츠펠트-야콥병 환자가 보고된 예는 없습니다.
대부분의 환례에서 전파경로를 모르며 뇌경막 이식, 사체에서 유래한 뇌하수체 호르몬 투여, 각막 이식 등의 의인성 원인에 의해 전파된 예들이 보고되어 있습니다. 변종 크로이츠펠트-야콥병의 경우는 광우병에 걸린 쇠고기 섭취와 관련이 있는 것으로 보고되고 있습니다.
Ⅳ. 임상적 소견
잠복기는 2년에서 30년 이상으로 다양하고, 임상증상 및 특징은 각 분류마다 조금 차이가 있습니다.
크로이츠펠트-야콥병은 서서히 진행되는 혼동, 진행성 치매, 다양한 양상의 운동실조를 보이고 후기에는 근경련과 함께 여러 신경학적인 징후들을 보입니다. 환자의 연령은 16세에서 80세 이상까지 다양하게 보고되지만 거의 대부분이 35세 이상의 환자들이며 질병경과가 빠르게 진행하여 3개월 내지 12개월이면 사망에 이르게 됩니다. 일반적인 뇌척수액 검사상 정상소견을 보이고 전형적인 주기성 뇌파소견이 특징적입니다. 약 5~10%의 환자는 가족력을 보이며 아밀로이드 형성(amyloidogenic) 전구 단백질을 암호화하는 20번 염색체의 유전자상 몇 가지 돌연변이를 보입니다.
변종 크로이츠펠트-야콥병은 크로이츠펠트-야콥병 환자와 달리 초기에 우울증, 불안감, 초조감, 공격적 성향, 무감동증 등과 같은 정신 증상이 나타나서 지속됩니다. 초기부터 기억장애나 지속적인 감각 장애 등이 나타나는 경우도 있지만, 명확한 신경학적 증상은 초기 증상 발생 후 평균 6개월 정도 뒤에 나타납니다. 가장 빈번히 나타나는 증상은 팔, 다리의 감각 이상 증상으로 통증을 동반하기도 하고 동반하지 않기도 합니다. 빠르게 진행하는 운동실조증이 가장 흔하게 나타나는 신경학적 징후이며, 모든 환자들에서 운동 실조증과 근경련(myoclonus), 무도증(chorea), 근긴장 이상증(dystonia) 등의 이상 운동증을 보입니다. 말기에는 크로이츠펠트-야콥병 환자의 증상과 유사하여 인지장애가 점차 진행하고, 운동불능, 무언증의 상태가 되며 증상 발현 후 평균 14개월에 사망에 이르게 됩니다. 이런 변종 크로이츠펠트-야콥병은 크로이츠펠트-야콥병보다 젊은 연령(20~30세)에서 발생하며 전형적인 주기성 뇌파소견을 보이지 않습니다.
Ⅴ. 진단검사의학 소견
검사는 혈액검사, 뇌파검사, 뇌조직 검사, 방사선 검사, 뇌척수액검사 등을 시행할 수 있으나 진단을 내리기가 쉽지 않습니다.
생화학적, 혈액학적 검사 상 대부분 정상을 보이며 염증반응도 보이지 않으나 환자의 1/3정도에서 간효소 수치의 미약한 상승을 보입니다.
60~80%의 환자에서 0.5~2Hz의 이상/삼상파가 주기적으로 뇌 전반에 걸쳐 나타나는 특징적인 뇌파검사 소견을 보입니다. 그러나 변종 크로이츠펠트-야콥병 환자에서는 이러한 특징적인 뇌파소견을 보이지 않습니다.
뇌조직 검사에서 신경세포의 소실(neuronal cell loss), 성상교세포증(astrogliosis), 뇌실질의 공포화 (vacuolation) 및 아밀로이드 플라크(amyloid plaque) 형성 등의 특징적인 신경병리학적 병변을 보입니다.
방사선 검사는 주로 다른 질환을 배제하기 위해 시행합니다. 전산화단층촬영에서는 주로 정상소견을 보이나 위축소견을 보이기도 하며, 자기공명영상촬영에서는 질병이 진행됨에 따라 위축소견을 보입니다. 변종 크로이츠펠트-야콥병 환자의 일부에서 자기공명영상촬영에서 T2 강조 또는 양자 밀도 영상에서 시상베게(pulvinar)에 양측성 고강도 신호를 보이기도 합니다.
뇌척수액검사에서는 염증세포의 증가가 없으며, 1/3 정도의 환자에서 약간의 단백 상승(0.5~1.0g/L) 소견이 보입니다. 14-3-3 단백 검출은 산발성 크로이츠펠트-야콥병의 진단에 민감하고 특이적인 소견입니다.
국립보건연구원에 검사를 의뢰하는 방법은 아래와 같습니다.
[검사의뢰방법]
※국립보건연구원에 검사를 의뢰할 때는 의뢰서와 함께 검체를 보냄(담당부서-신경계바이러스과：전화 043-719-8492~8499, 모사전송 043-719-8489)
검체
- 14-3-3 단백 검출 : 뇌척수액 (2 ml 이상)
- PrP 유전자 염기서열 분석 : 항응고제 처리 혈액 (5 ml 이상)
- 변형 프리온 검출 웨스턴 불롯 시험 : 뇌조직(200 mg 이상) 또는 편도조직(500 mg 이상)
- 면역조직화학염색검사 : 뇌조직 (2 mm×5 mm)
운송
- 뇌척수액 : cryogenic vial에 넣어 -20℃ 이하에 냉동 보관, 4℃를 유지하여 운송
- 혈액 : polypropylen 재질의 플라스틱 튜브에 담아 -20℃ 이하에 냉동보관, 4℃를 유지하여 운송
- 웨스턴 블롯 시험용 뇌조직 또는 편도 : 세포보관용 cryogenic vial에 담아 -70℃에 보관, 드라이아이스를 담은 박스에 넣어 운송
- 조직화학염색검사용 뇌조직 : 10% neutral formalin에 고정한 후 보관, 상온에서 운송
Ⅵ. 치료
현재까지 특별한 치료제나 치료법은 없으며 진행되고 있는 치료의 목적은 환자들의 증상을 완화시키는 것으로 증상에 따라 보존적인 치료를 실시합니다.
아편 제제(Opiate)로 환자의 통증을 경감시킬 수 있으며, 클로나제팜(Clonazepam), 소디움 발프로에이트(Sodium valproate)는 소발작, 근간대성 발작 등을 치료하는데 사용되는 항경련제로 불수의적인 근육반사를 줄일 수 있습니다.
아만타딘(Amantadine), 희귀의약품인 펜토산 폴리설페이트(Pentosan polysulphate-PPS: 엘미론(Elmiron)), 항말라리아제인 퀴나크린(Quinacrine) 등이 치료제로 시도되었으나 효과는 미미하였고, 현재는 단백질 간의 상호작용을 조절하여 면역을 조절하는 동물 실험이 진행 중에 있습니다. 일부의 가족력이 있는 환자의 경우, 유전상담은 환자 가족들에게 도움을 줄 수 있을 것입니다.
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