다골성 섬유성 형성이상

Ⅰ. 개요

알브라이트 증후군은 신체의 여러 기관에 영향을 미치는 희귀질환으로, 뚜렷한 원인 없이 우발적으로 일어나는 체세포 유전자의 변이(돌연변이)로 인해 나타납니다. 이 질환의 증상과 신체적인 특징은 환자의 유전자 돌연변이에 영향을 미치는 특별한 신체 세포, 조직에 따라 아주 다양하게 나타날 수 있으며, 이러한 변이는 수정(post-zygotic somatic mutation) 후에 일어나며 부모로부터 유전되지 않습니다.

이 질환의 심각성은 매우 다양합니다. 어떤 아이는 유아 초기에 뚜렷한 뼈의 이상형성, 하나 이상의 내분비선 호르몬 생성 증가가 나타나 이 질환으로 진단되지만, 어떤 경우는 뼈와 피부, 내분비선의 기능장애를 보이지 않고 유년기를 보내면서 사춘기에 이르기도 합니다.

특징적 소견으로는 정상 뼈 조직이 비정상적인 섬유 조직으로 대체되는 섬유성 이형성증, 비정상적인 피부의 색소침착으로 인한 밀크 커피색 반점(Cafe-au-lait spots)이나 울퉁불퉁한 경계의 밝은 갈색 피부 반점, 몸의 성장 비율과 성적인 성숙, 대사기능을 담당하는 내분비선 이상 등이 있습니다.

골격계의 기형, 시력과 청력의 손상에 따라 기동성이 손상되며, 상당한 통증을 겪기도 하고, 내분비선의 기능장애로 인해 이차성징이 정상인보다 어린 나이에 나타나 조숙한 사춘기를 경험하기도 합니다.

발병률은 여성이 남성보다 3:2 정도의 비율로 높게 나타납니다.

Ⅱ. 증상

알브라이트(-맥쿤) 증후군은 신체의 여러 기관에 영향을 미치는 질환입니다. 일차적인 특징은 하나 이상의 뼈 조직에 섬유성 형성 이상이 생기고, 불규칙한 모양의 밀크 커피색 반점(‘Coast of maine’, ‘Cafe-au-lait spots’)이 생기며, 내분비선 기능에 이상이 나타나 조기 이차 성징이 나타나는 것입니다. 다양한 유전적 돌연변이에 영향을 받은 신체 세포나 조직에 따라 증상의 심각한 정도와 범위는 개인마다 다릅니다.

1. 뼈

몸의 어느 곳에서나 나타날 수 있지만 특히 팔, 다리, 갈비뼈, 두개골, 얼굴의 뼈가 가장 많은 영향을 받습니다. 섬유성 병변이 있는 뼈는 정상 뼈보다 약해지며, 견디기 힘든 무게를 지탱하지 못하면 구부러지거나 휘어질 수 있습니다. 따라서 몸에 대칭적으로 존재하는 팔과 다리, 뺨 등의 뼈가 비대칭적으로 나타나게 됩니다.

환자는 뼈에 통증을 느끼며, 병변이 일어난 뼈는 골절이 되기 쉽습니다. 섬유성 형성이상이 나타난 얼굴과 두개골은 신경에 영향을 미쳐 얼굴 모양이 기형적으로 변하며, 시력과 청력이 손상을 입을 수도 있습니다.

만일 이 질환을 앓는 어린이가 조기에 성적으로 성숙한다면 정상인보다 더 빨리 성장해 키가 더 큽니다. 그러나 이러한 성장은 미성숙한 상태로 멈추며 이로 인해 결국은 보통 성인의 정상키까지 자라지 못합니다.

어떤 어린이는 정상인의 신장 세뇨관(요세관)보다 작은 세뇨관(요세관)을 가지게 되어 인(Phosphorus), 칼슘(Calcium) 대사에 필수 요소인 화학 물질을 적절하게 재흡수하지 못합니다. 따라서 인(Phosphorus)이 뼈로 제대로 공급되지 않아서 뼈가 비정상적으로 얇아지고 휘어지게 됩니다.

2. 피부

피부에 불규칙적으로 어두운 색의 색소가 침착되어 밀크 커피색 반점(Cafe-au-lait spots)이 나타납니다. 이 피부병변은 어디에나 나타날 수 있으며 주로 불규칙적이고 울퉁불퉁한 경계를 보여 ‘Coast of Maine’으로 부르며, 이것 보다 좀 더 규칙적이면 ‘Coast of California’라고 부릅니다. 이것은 특히 신경섬유종증 Ⅰ형(Neurofibromatosis Type 1)과 연관되어 있습니다.

색소의 침착 패턴은 개개인마다 다릅니다. 어떤 환자는 색소침착이 알아볼 수 없을 정도로 미미하게 목 뒤, 엉덩이쪽 주름에 제한적으로 나타나기도 합니다. 반점은 종종 복부나 등의 중간부분에서 시작되거나 멈춥니다.

3. 내분비

특정 호르몬을 생산하는 분비샘에 이상이 생겨 성장비율을 조절하지 못하고, 성적인 성숙, 특정 대사 기능에 장애가 생깁니다.

4. 생식기계

남성과 여성의 성조숙 증상은 원래 시상하부(Hypothalamus)와 뇌하수체(Pituitary) 내분비선의 작용으로 인해 나타나지만, 이 질환에서는 질병의 증상으로 인해 발생하는 양성 종양에서 에스트로겐이 분비되기 때문에 성조숙 증상이 나타납니다.

이 질환의 환아 중 남성보다 여성에서 성조숙 증세가 많이 나타나며, 조기 월경이 시작되고 가슴이 커지는 등의 관련 증상을 보입니다. 심각한 경우 태어난 후 3개월부터 성적인 성숙을 보일 수 있습니다.
성조숙 증상이 여성에게 주로 나타나긴 하지만 남성도 영향을 받을 수 있으며, 성장이 빨라지고 몸에서 냄새가 나고 여드름과 성기가 발달하는 증상을 보입니다.

어떤 여성은 하나 이상의 난소에 양성 종양이 생기기도 하지만, 이 질환으로 인해 악성 난소 종양이 나타나지는 않는다고 알려져 있습니다.

5. 뇌하수체

뇌하수체는 간뇌 밑에 있는 돌기 모양의 내분비선으로 혈액으로 직접 흐르는 몇 가지 호르몬을 분비하며, 그 중 하나가 성장과 발달에 중요한 역할을 하는 성장호르몬입니다. 다골성 섬유성 형성이상 환자는 대부분 성인기 초반에 뇌하수체에 종양이 생겨 과도한 양의 성장 호르몬이 생산되고 결국 말단비대증(말단거대증)이나 거인증이 생기게 됩니다. 말단비대증은 얼굴, 손, 발의 뼈와 연골이 점진적으로 커지는 증상이 나타납니다.

6. 부신

부신은 좌우의 콩팥 위에 있는 내분비선으로 코티졸, 안드로겐과 같은 호르몬을 분비합니다. 다골성 섬유성 형성이상 환자는 코티졸 호르몬의 분비가 과도하게 많아져 쿠싱 증후군이 나타납니다.

7. 갑상선

갑상선은 목 앞쪽에 있으며 티록신(Thyroxine)과 삼요드타이로닌(triiodothyronine) 호르몬을 생성합니다. 알브라이트 증후군 환자는 정상보다 많은 양의 호르몬이 분비되며, 약 50%의 환자에서 갑상선 기능의 이상으로 인해 갑상선 기능 항진증이나 갑상선종 등이 나타납니다.

Ⅲ. 원인

정확한 이유 없이 특정 유전자의 변이로 인해 무작위로 일어난다고 보고되고 있습니다. 이러한 유전 돌연변이는 수정 이후에 일어나며, 돌연변이는 신체 세포의 일부분에서만 발견됩니다. 따라서 이 질환은 부모로부터 유전되지 않으며, 이 질환이 가족 내에서 발병된다는 명확한 증거는 없습니다.

알브라이트 증후군을 일으키는 유전자는 20번(20q13.2) 염색체의 장완에 위치한 GNAS1(Guanine Nucleotide-Binding Protein, Alpha-Stimulation Polypeptide) 유전자에 의해 발생하는 것으로 추정됩니다. 이 GNAS1 유전자는 몇몇 호르몬 분비 세포에서 핵까지의 신호 전달 과정 중 중요한 단계에서 이상을 나타내는 원인으로 보입니다.

유전적 변이가 모든 몸의 세포에서 나타나지 않기 때문에 이 질환의 증상은 매우 다양합니다. 대부분의 경우에 있어 돌연변이는 정상 정자와 정상 난자가 결합(접합체)한 후에 발생하는데, 만일 유전적 돌연변이가 이른 배아기(수정란으로부터 태아가 되기까지의 사이) 때 발생한다면 더 많은 수의 신체 조직이 영향을 받을 수 있습니다.

이 질환의 환자는 GNAS1 유전자의 돌연변이가 난소나 고환에 있기 때문에 이로 인해 성조숙증이 나타납니다. 또한 GNAS1 유전자의 돌연변이가 부신과 갑상선에 있으므로 쿠싱 증후군과 갑상선기능항진증이 생깁니다. 이러한 갑상선에서 나오는 갑상선 호르몬의 과생산과 부신으로부터의 코티졸의 생산은 뇌하수체 선(gland) 활동보다, 이 선(gland)안에서의 GNAS1 돌연변이의 존재로 생기게 됩니다.

연구에 의하면 알브라이트 증후군 환자의 난소, 부신, 그리고 간으로부터 얻은 DNA에서 비정상적인 돌연변이가 발견되었습니다. 이 DNA는 흔히 G-단백질이라 불리는 유전적 코드를 가지고 있으며 신체의 많은 세포와 내분비 세포의 성장, 분비에 관여합니다. 이 돌연변이로 인해 세포의 기능 또는 호르몬의 분비가 통제되지 않는 것으로 추측됩니다.

Ⅳ. 진단

알브라이트 증후군은 출생 시 피부색소침착으로 인해 의심되어 진단될 수 있지만, 많은 경우 늦은 유아기나 사춘기 시기 또는 뼈의 기형이 분명하게 진행되기 전까지 진단되지 않을 수 있습니다.

진단을 위해 신체적 특징(피부, 뼈, 내분비선 이상 등), 자세한 가족력, 철저한 임상평가, x-ray와 혈액 검사 등이 실시되어야 합니다.

이 질환은 갑상선기능항진증이나 부갑상선기능항진증이 생기고, 부신호르몬이나 프로락틴, 성장 호르몬의 분비가 증가합니다. 그러므로 갑상선이나 부갑상선기능검사, 또는 관련된 호르몬에 대한 진단 병리 검사를 통해 질환을 확인할 수 있습니다. 혈액 검사에서 증가된 호르몬 수준, 비정상적으로 증가된 뼈 활동을 보입니다.

방사선 촬영 등 영상 촬영 검사로 섬유성 형성이상을 볼 수 있습니다. 단순 방사선 검사에서 골 내부의 골간단(Metaphysis) 근처의 골이 섬유성 조직으로 전환되는 것을 발견할 수 있으며, MRI에서는 뇌하수체에 생긴 선종(샘종:Adenoma)이나 병변이 있는 부위에서의 섬유성 변화를 감지할 수 있습니다.

또한 유전자 검사를 통해서 유전자의 이상을 확인할 수 있으며, 산전 검사도 가능합니다.

Ⅴ. 치료

증상의 완화를 목표로 하는 대증 요법, 각종 부작용과 합병증을 조절하고 완화시키기 위해 지지 요법(Supportive therapy)을 시도할 수 있습니다. 조기 성적 성숙을 지연시키기 위해 호르몬 생성에 영향을 주는 약물을 처방하기도 합니다. 이 약물은 남녀 모두에게 효과적이며, 특히 여성호르몬 생성에 필요한 아로마타제 효소의 저해제인 테스토락톤(Testolactone)은 성조숙증을 보이는 여성에게 효과가 있습니다.

말단비대증(말단거대증)이나 거인증을 앓는 알브라이트 증후군 환자는 비록 두개골 아래에 있는 섬유성 형성이상을 제거하는데 어려움이 있긴 하지만 뇌하수체 종양을 제거하는 수술이 필요할 수 있습니다. 그리고 뇌하수체, 갑상선 또는 뼈의 병변이 악성화 할 위험이 있기 때문에 방사선 요법을 사용합니다. 심각한 경우 갑상선 호르몬의 과다 생산을 조절하기 위해 갑상선을 제거하는 수술을 하기도 합니다.

치료 방법의 선택은 나이, 증상의 심각성, 뼈의 병변의 위치와 크기에 따라 달라집니다. 약해진 뼈의 골절을 치료하기 위해 석고 붕대를 시행하기도 하며, 뼈의 병변을 제거하거나 교정하고 골이식을 시행하는 등의 정형외과적 수술로 치료하기도 합니다. 그러나 뼈의 변형이 진행적이거나, 접합되지 않는 골절, 꾸준한 만성 통증과 같은 특별한 적응증이 있을 때에만 수술을 시행합니다.

두개골이 영향을 받을 경우에는 반드시 청력과 시력을 꾸준히 검사해야 합니다.

여성 중 특히 난소 양성 종양이 큰 경우 수술로 난소를 제거합니다. 이 질환이 유방암과 어떠한 연관이 있는지는 밝혀지지 않았으나 예방적인 차원에서 정기적인 유방암 검사를 시행합니다.

[참고문헌 및 사이트]

정형외과학 6판 2007년 p313
http://www.rarediseases.org
http://en.wikipedia.org/wiki