할러포르덴-스파츠 병

Ⅰ. 개요

할러보든-슈파쯔 병은 추체외회로 신경계의 진행적인 변성(신경변성질환)과 치매 증상이 특징인 희귀 유전 신경 운동 질환입니다. 상염색체 열성의 유전 양상을 보이며, 최근에 원인 유전자 중 하나인 PANK2 유전자가 밝혀졌으나, 다른 원인 유전자의 발견 가능성도 많습니다. 이 질환의 임상적인 진단을 받은 환자의 50%가 PANK2 유전자의 돌연변이를 가지고 있는데, 이 유전자는 비타민 B5 대사를 돕는 것으로 알려져 있습니다.

할러보든-슈파쯔 병을 가진 모든 개인에게서 공통적인 특징은 진행성의 운동 질환과 더불어 뇌에서의 철(iron)침착입니다. 환자들은 오랜 기간 안정기에 있다가 곧 빠르게 악화되는 경향을 보입니다. 증상들은 가족 사이에서도 유전적인 원인들이 다를 수 있기 때문에 환자들마다 매우 다릅니다. 증상의 차이와 경중에 따라 이 질환의 원인이 되는 유전자들이 다를 것으로 예상되며, 같은 유전자 내에서도 다른 돌연변이가 있을 가능성도 많습니다.

공통적인 특징들은 근육긴장이상, 근육 경직, 갑작스런 불수의근 강직(Spasticity)이며, 이런 특징들은 둔함(Clumsiness), 보행 문제, 운동 조절의 어려움과 언어 문제를 야기합니다. 다른 공통적인 특징들은 진행성 야맹증을 유발하는 망막변성과 주변 시야(Peripheral vision)의 상실이 있으며, 일반적으로 증상들은 진행성의 경과를 보입니다.

이 질환은 과거 할러보든-슈파쯔 병으로 알려졌으나, 세계 2차 대전 중 정신질환 환자의 안락사와 연류된 할러보든 박사와 스파쯔 박사의 비윤리적인 행동이 문제가 되어, 뇌에 철 침착을 가진 신경변성 1형(Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation Type 1)으로 변경되었습니다.

‘뇌에 철 침착을 가진 신경변성(NBIA)‘이라는 용어는 일반적으로 할러보든-슈파쯔 병 뿐 아니라 이 범주에 넣어진 모든 질병을 포괄할 수 있습니다. 지금까지 발견된 뇌에 철 침착을 가진 신경변성의 가장 큰 세부 그룹은 신경변성과 연관된 판토테네이트 카이네이즈(Pantothenate Kinase Associated Neurodegeneration; PKAN)입니다. 이것은 PANK2 유전자의 결함으로 야기되며, 판토테네이트 카이네이즈 효소의 결핍이 원인입니다.

이 질환은 남녀 모두 비슷하게 나타날 수 있으며, 증상은 전형적으로 20세 미만의 아동기-청소년기 동안에 발병되지만, 간혹 성인기에 시작되기도 합니다.

유병률은 일반인구 100만 명 당 1-3명 사이로 알려져 있습니다. 할러보든-슈파쯔 병은 희귀하기 때문에, 이 질환이 진단되지 않거나 오진될 수도 있어 정확한 유병률을 결정하는 것이 어렵습니다.

Ⅱ. 증상

증상은 환자에 따라서 매우 다양하게 나타날 수 있습니다. 일반적으로 추체외로계 운동증상과 보행장애로 나타나는데, 추체외로계 운동증상으로는 무도무정위운동, 강직, 진전(tremor), 근육긴장이상, 서동증(slowness of movement) 등이 나타날 수 있습니다.

무도무정위운동(Choreoathetosis)은 불수의적으로 빠르고, 경련성 운동이 특징인 질환으로, 상대적으로 느리고 무정위운동(Athetosis)과 함께 나타납니다. 팔과 다리에 강직(Spasticity)이 나타날 수 있고, 비정상적으로 근 경직(Muscular rigidity)이 나타날 수 있습니다. 강직과 근 경직은 보통 하지에서 시작되고 이후에 상지에서 발생합니다. 궁극적으로 자발적인 운동의 조절을 상실할 수 있으며, 근육 연축(Muscle spasm)은 뼈의 강도를 감소시켜 골절을 야기할 수도 있습니다.

근육긴장 이상은 구강과 인후의 근육에 영향을 미치며, 이로 인해 발음의 저하, 말더듬증, 삼킴곤란(dysphagia) 등이 나타날 수 있습니다. 근육긴장이상의 눈꺼풀연축(Blepharospasm)과 사경(기운목:Torticollis)을 포함한 특정 형태가 할러보든-슈파쯔 병과 동반될 수 있습니다. 눈꺼풀연축은 눈꺼풀의 근육이 적절하게 기능하지 않는 것으로 과도하게 깜빡이거나, 불수의적으로 눈이 감기게 됩니다. 사경은 목 근육들의 불수의적인 수축으로 머리나 목의 비정상적인 운동을 보일 수 있습니다.

일부에서 인지기능의 저하도 나타나지만, 대부분의 경우에는 운동 기술 발달이 지연됩니다. 지능장애가 과거에 종종 질병의 일부분으로 알려졌지만, 이것이 실제 특징인지는 확실하지 않습니다. 일부의 환자에서는 환청, 망상, 불안 및 우울 등의 정신과적 증상도 보고된 바 있습니다.

PKAN(신경변성과 연관된 판토테네이트 카이네이즈) 돌연변이와 연관된 증상과 신체적 소견들은 전형적(classical)인 경우와 비정형(atypical) 경우로 구분될 수 있습니다. 전형적(classical)인 경우 증상이 더 빠르게 진행됩니다. 보통 비정형(atypical)인 경우에는 병의 경과가 느리게 진행됩니다. 증상과 신체적인 소견들은 사례마다 모두 다릅니다.

▶ 전형적 PKAN

전형적 PKAN은 10세 이전에 발병하는데, 평균 발생 연령은 3-5세입니다. 이 아동들은 초기에 둔한(clumsy) 양상으로 발견되고, 이후에 걸음걸이에서 좀 더 눈에 띄는 문제점으로 보이게 됩니다. 환자들은 넘어질 때 스스로 보호하는 능력이 제한되어 있기 때문에 얼굴과 볼에 반복적인 부상을 입을 수 있습니다. 전형적 형태를 가진 많은 환자들은 10대 중반에 휠체어를 필요로 하게 됩니다. 대부분의 환자들은 증상이 시작 된지 10-15년 이후에 독립적으로 움직이거나 걷는 능력을 잃게 됩니다.
전형적 PKAN을 가진 환자들은 특징적인 눈의 문제를 가질 수 있습니다. 대략 환자의 2/3은 망막색소변성을 가집니다. 이것은 망막의 진행적인 변성이며, 터널 시야(Tunnel vision), 야맹증, 주변 시야(Peripheral vision)의 상실을 불러 올 수 있습니다. 이 주변 시야의 상실은 자주 넘어지게 되거나 걸음걸이에 영향을 미치게 됩니다. 시신경 위축은 점진적인 변성을 유발하는데, 환자의 3%에서 발견됩니다.

▶ 비전형적 PKAN

비전형적 PKAN은 보통 10세 이후에 발생하고, 좀 더 천천히 진행합니다. 증상 발병의 평균 연령은 13세입니다. 독립적인 보행의 상실은 종종 초기 증상이 발병한지 15-40년 이후에 발생합니다. 표현 언어의 문제가 보통 초기에 나타나는 증상인데, 단어의 반복 또는 말 되풀이증, 빠른 말투(Tachylalia)와 말더듬증입니다. 정신적인 증상은 흔하게 관찰되는데, 충동적 행동, 격정적인 행동, 우울 또는 감정의 급변 등이 있습니다. 운동 질환이 매우 흔한 특징임에도, 보통 이후에 발생합니다. 일반적으로 비정형적 질병은 일찍 발병하는 PKAN보다 덜 심하고 더 천천히 진행합니다.

▶ 비-PKAN(non-PKAN)

PKAN에 기인하지 않는 뇌에 철 침착을 가진 신경변성(NBIA)의 사례에서 근육긴장이상과 같은 운동과 연관된 증상은 매우 유사할 수도 있습니다. 아마도 이 그룹에 있는 신경변성의 다른 여러 가지의 원인이 있기 때문에 NBIA의 증상은 더 다양합니다. 중증도에서 증증의 정신지연을 가진 환자들이 발견되며, 강직이 비-PKAN 개인들 사이에서 더 흔합니다.

Ⅲ. 원인

할러보든-슈파쯔 병을 가진 개인들은 종종 뇌의 특정 부분에 철의 비정상적인 침착을 가집니다. 이것은 특히 기저핵(Basal ganglia) 부위에서 보입니다. 철의 침착과 할러보든-슈파쯔 병과의 정확한 연관은 아직 완전히 알려져 있지 않습니다.

PKAN(신경변성과 연관된 판토테네이트 카이네이즈)은 상염색체 열성 양상을 나타냅니다. 많은 다른 뇌에 철 침착을 가진 신경변성(NBIA)의 사례에서도 상염색체 열성으로 추정됩니다.

PKAN(신경변성과 연관된 판토테네이트 카이네이즈)은 20번 염색체의 PANK2 유전자의 돌연변이에 의합니다(20p13-p12.3). 이 유전자는 판토네테이트 카이네이즈 효소를 암호화 합니다. 최근에는 어떻게 이 효소의 부재가 어떻게 특징적인 철의 침착 및 뇌 신경의 손상을 일으키는지 연구 중입니다. 뇌에 철 침착을 가진 신경변성(NBIA)의 다른 형태들의 유전자는 현재까지 발견되지 않았습니다.

Ⅳ. 진단

할러보든-슈파쯔 병의 진단은 세부적인 환자의 가족력, 임상 증상, 특수화된 다양한 검사를 통해 할 수 있습니다. 뇌 MRI에 의한 진단이 특징적인데, MRI는 뇌의 특정 부분(기저핵)에 특징적인 철의 침착을 보여줍니다. 또한 PKAN(신경변성과 연관된 판토테네이트 카이네이즈)과 비-PKAN을 구분 짓는데 유용하며, 또한 어떤 가족이 PKAN으로 DNA 검사를 해야 하는지에 관해 결정에 도움을 줄 수 있습니다.

PKAN(신경변성과 연관된 판토테네이트 카이네이즈)을 가진 개인들은 “호랑이 눈(eye-of-the-tiger)”라 불리는 특징적인 징후를 가집니다. 이것은 할러보든-슈파쯔 병의 다른 형태에서는 보이지 않습니다.

Ⅴ. 치료

할러보든-슈파쯔 병에 특별한 치료는 없습니다. 치료는 각각의 개인에서 특이하게 나타나는 증상들에 대한 대증적인 치료입니다. 지금까지의 연구는 이 질환의 원인에 관해 이해하는데 집중되어 있으며, 이는 결국 좀 더 포괄적인 치료 방법을 찾는데 도움을 주게 될 것입니다. 치료는 전문가 팀의 협동적인 노력을 필요로 하는데, 지지요법(Supportive therapy)을 위한 팀 접근 방법은 물리치료, 운동치료, 직업치료와 언어치료를 포함할 수 있습니다. 추가적으로 많은 가족들은 유전상담을 통해 도움을 얻을 수 있습니다.

바클로펜(Baclofen)은 근육긴장이상을 경감시켜주는 치료약물 중의 하나이며, 레보도파(Levodopa)/카르비도파(Carbidopa), 브로모크립틴(Bromocriptine), 트리헥시페니딜(Trihexyphenidyl)과 같은 파킨슨병 약물은 PKAN(신경변성과 연관된 판토테네이트 카이네이즈)환자에게 도움이 되지 않는 것으로 보입니다. 이 치료는 할러보든-슈파쯔 병의 다른 원인의 치료에서 도움을 줄 수 있으나, 전체적인 유효성은 알려지지 않았고, 개인마다의 민감성은 예측이 불가능합니다.

신체의 철 농도를 감소시켜주는 약이 할러보든-슈파쯔 병의 치료에 시도되었으나, 이 약은 효과가 없다는 것이 증명되었습니다.

창백핵 절단술(Pallidotomy)과 시상 파괴술(Thalamotomy)은 근육긴장 이상을 조절하는데 연구적으로 시도되었는데, 이 두 수술은 각각 창백핵과 시상의 매우 특정한 부분을 파괴하는 기술입니다. 일부에서 즉각적이고 일시적인 경감을 보고했으나, 대부분의 환자들은 수술 1년 안에 근육긴장이상의 이전의 수준으로 돌아갔습니다.

발작을 경험한 환자들은 종종 항경련제가 도움이 될 수 있습니다.

판토테네이트 카이네이즈와 할러보든-슈파쯔 병 사이의 연관된 최근의 연구에서, 화학적인 결함에 초점을 맞춘 새로운 잠재적인 치료방법이 있는데, 판토테네테이트의 섭취요법입니다. 판토테네이트는 비타민 B₅의 다른 이름이며, 수용성 비타민입니다. 이론적으로 이것은 판토테네이트 카이네이즈의 활성이 감소되어 있는 환자들에게 도움이 될 수 있습니다. 뇌에 철 침착을 가진 신경변성의 다양한 형태의 치료에 대해 유효성을 조사하는 임상시험이 곧 진행될 것입니다.

[참고문헌 및 사이트]

2008 National Organization for Rare Disorders, Inc.
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