정상적 성분화 (sexual differentiation)

성의 결정과 분화는 일련의 연속적인 과정으로, 성염색체에 의해 결정된 유전적 성(genetic sex)에 의해 성선(gonad)의 분화가 시작됩니다. 성선의 분화를 통하여 내부생식기와 외부생식기가 발달하게 되는데, 태아기 전반부에 각각의 성에 따라 외부생식기의 모양이 결정되며, 이러한 과정은 이차성징이 발현되는 사춘기에 완성됩니다. 정신적 성의 확립은 출생 전 호르몬의 영향과 함께 출생 후의 사회적인 영향에 의해 결정됩니다.

정상적으로 수태될 때, 유전적 성이 결정되며, 그 이후의 성분화는 3가지 중요한 결정인자, 즉 Y 염색체 상에 존재하는 SRY(sex-determining region of Y) 유전자에서 생성되는 고환 결정인자(testis determining factor; TDF), 그리고 고환으로 분화된 후 고환에서 분비되는 뮬러관 억제인자(Mullerian inhibiting factor; MIF)와 테스토스테론에 의하여 이루어지는데, 이 3가지 인자가 있을 경우에 정상적인 남성으로의 성분화가 이루어집니다. 성염색체와 상관없이 배아는 공통된 원기(primordium)를 가지고 있으며, 남성화 결정인자들의 능동적인 작용이 없는 경우에는 자동적으로 여성으로 분화됩니다.

1. 성염색체

Y 염색체는 성 결정과 정자형성에 중요한 역할을 합니다. Y 염색체의 단완(short-arm)에 고환결정인자(TDF) 생성 유전자가 있는 경우에 미분화된 배아 원기 성선이 고환으로 분화되어 남성으로 발달하게 됩니다. 고환 형성을 유발하는 유전자가 없는 경우에 미분화된 배아 성선은 난소로 분화됩니다. 난소의 분화와 난포(follicle)의 성숙을 위해서는 두 개의 X 염색체 장완(long-arm)에 있는 유전자가 필요하며, 이 부위에 구조적 이상이 있을 경우에는 조기 난포폐쇄(early follicular atresia)가 발생하여 성선 발생장애(gonadal dysgenesis), 일차성 또는 이차성 무월경, 불임 등을 일으킵니다. X 염색체의 단완에 존재하는 PHOX/SHOX 유전자가 결손되면 성 발달은 정상이나 저신장이 발생합니다. 남성의 생식기 분화와 이차성징에 중요한 안드로겐 수용체의 발현을 조절하는 유전자가 X 염색체의 단완에 존재하므로 X 염색체는 남성의 성분화에도 중요한 역할을 합니다.

2. 성선의 분화와 발달

1) 고환

고환으로 분화되면 임신 45-50일경 수정세관이 형성됩니다. 임신 8주경 세르톨리(Sertoli) 세포에서 뮬러관억제인자(MIF)의 발현이 촉진되고, 레이디히(Leydig) 세포에서 테스토스테론이 합성되어 남성으로의 성분화 과정이 지속적으로 일어나게 됩니다. 고환으로 분화된 후(임신 43-50일), 배아는 뮬러관의 퇴행(임신 60일경)이 시작되고 남성의 외부생식기(임신 65-70일)로의 분화에 의하여 남성으로 인식될 수 있게 됩니다.

배아기 초기의 성분화 동안 태반의 인융모성선자극호르몬 (human chorionic gonadotropin; hCG)이 강력한 황체화호르몬(luteinizing hormone; LH)의 작용을 나타냅니다. LH 수용체는 임신 12주에 태아 고환에 나타나며 테스토스테론 합성을 시작하는 데 필요합니다. 따라서 태아의 LH는 태반의 hCG와 함께 태아 고환의 지속적인 성장과 기능의 발달 및 고환의 하강과 음경, 음낭의 정상적 성장에 필요합니다.

2) 난소

고환 결정인자(TDF)가 존재하지 않을 경우 배아세포가 존재하고 생존할 수 있다면, 원기성선은 난소로 분화되는 타고난 경향을 가지고 있습니다. 고환에서 테스토스테론이 합성되기 시작할 때인 임신 8주에 난소는 조직학적으로 분화가 완성되기 전이지만 태아 난소는 안드로겐을 에스트로겐으로 전환하여 에스트라디올을 합성합니다. 임신 12주에 실제적인 난소의 발달이 시작되어 난조세포(oogonia)가 난모세포(oocyte)로 변화되며, 난포의 생성은 임신 16주에 시작하고, 기질세포가 과립막세포로 분화됩니다. 태아 난포세포의 성장, 발달 및 유지는 뇌하수체 성선자극호르몬, 특히 난포자극호르몬(follicle stimulating hormone; FSH)의 영향을 받습니다.

3. 생식관의 분화

정상적으로 임신 7주경 태아는 남성과 여성 생식기의 원기를 가지며, 임신 26-30일경 볼프관(Wolffian duct), 44-48일경에는 뮬러관이 형성됩니다. 볼프관은 부고환, 정관(vas deferens), 정낭(seminal vesicle)과 사정관(ejaculatory duct)으로 분화되며, 뮬러관은 자궁관(fallopian tube), 자궁체부, 질 상부 1/3로 분화됩니다.

태아 Leydig 세포에 의해 생성되는 테스토스테론은 볼프관을 남성화시키고 안정화시킵니다. 높은 농도의 안드로겐 존재로 볼프관의 분화가 이루어지고, 이 때 요구되는 안드로겐 농도는 외부생식기와 요생식동의 남성화에 필요한 안드로겐 농도보다 더 높습니다. 이러한 생식관의 분화에 대한 배아 고환의 영향은 국소적, 일측성으로(unilaterally) 이루어지므로, 만일 한 개의 고환을 분화 초기에 제거할 경우 그 쪽에서는 자궁관-자궁으로 분화되며 고환이 있는 쪽에서는 뮬러관의 퇴화가 일어납니다. 볼프관은 중신(mesonephros)의 배설관으로 신장으로 신기능이 이전되었을 때 안드로겐에 반응하므로 이러한 결정적 시기에 안드로겐이 없으면 볼프관은 퇴화합니다. 남성 성기관으로 계속 분화하기 위해서는 테스토스테론의 자극이 절대적으로 필요하며, 볼프관은 배아의 고환에서 국소적으로 생산되는 고농도의 테스토스테론에 민감하므로 여성 배아에서는 테스토스테론을 투여하여도 볼프관이 존속될 수 없습니다.

뮬러관억제인자(MIF)는 Sertoli 세포 내에서 생성되며 뮬러관의 퇴화를 촉진합니다. 뮬러관은 뮬러관억제인자에 대해 임신 8주까지 반응하며, 이후에는 정상 뮬러관 발달을 억제하지 못합니다. 성선이 없는 경우에도 자궁과 자궁관으로 분화되므로 뮬러관과 외부생식기로의 분화와 발달은 난소의 존재 유무에 의해 결정되지 않습니다.

4. 요생식동(urogenital sinus)과 외부생식기의 분화

임신 9주 이전 외부생식기는 양쪽 성으로 분화될 잠재력을 가지고 있으며, 공통적인 원기는 생식결절(genital tubercle), 요도주름(urethral fold), 음순음낭종창(labioscrotal swellling)으로 이루어집니다.

정상 남성 태아의 경우 고환에서 분비되는 테스토스테론이 5α-reductase에 의하여 dihydrotestosterone(DHT)으로 전환되어 요생식동과 외부생식기를 분화시킵니다. 테스토스테론은 국소적으로 주위 조직에 대한 측분비효과(paracrine effects)에 의해 동측 볼프관을 분화시키는 안드로겐이지만 다른 안드로겐-의존성 조직, 즉 요생식동과 외부생식기에서는 단지 전구호르몬으로서의 역할을 합니다. 이 조직들에서 안드로겐 수용체에 대한 친화성은 DHT가 테스토스테론보다 훨씬 큽니다.

남성화는 항문과 생식기 사이의 거리가 멀어지면서 시작되고, 음순음낭종창은 중앙선에서 융합되어 음낭을 형성하고, 요생식동(urogenital sinus)이 폐쇄되고 길어져 음경의 줄기와 해면상 요도(cavernous urethra)를 형성하게 되며, 생식결절은 해면체(corpora cavernosa)와 귀두(glans)를 형성합니다. 음경의 형성은 임신 12-14주 때 완성되므로 이 후에 여성 태아에게 안드로겐이 노출되더라도 음순음낭융합(labioscrotal fusion)은 일어나지 않습니다. 임신 기간 중 음경의 성장은 뇌하수체에 의존적으로 LH의 Leydig 세포 자극에 의해 이루어집니다.

여성 태아에서의 외부생식기 분화는 안드로겐이 존재하지 않는 상태에서 이루어집니다. 임신 8주 때 생식결절은 음핵을 형성하며, 음순음낭종창은 대음순을 형성하고, 요생식동은요도와 질의 하부를 형성합니다. 질 발달을 위한 공동화(cavitation)는 임신 15주 때 처음으로 나타나 임신 18주에 완성됩니다.

5. 정신적 성분화

성 발달에 영향을 주는 정신적 인자들은 다음과 같습니다.

1) 성 정체성 (gender identity)

자신이 어떤 한 성에 속하고 반대편 성에는 속하지 않는다는 기초적인 인지를 말하며, 생후 18-24개월까지 확립됩니다.

2) 성 역할 (gender role)

주어진 문화와 시간적인 배경 안에서 한 사회가 규정한 남성, 또는 여성으로서의 성적 역할에 부합하는 행동, 태도, 또는 성격의 경향을 말합니다.

3) 성적 지향 (sex orientation)

성적 자극에 대한 개인의 상대적인 반응을 말하며, 이성애, 동성애, 양성애로 구분할 수 있습니다.