Ⅰ.개요

레쉬-니한 증후군은 DNA의 구성 물질인 퓨린 대사 과정에 관여하는 효소인 hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase(HPRT) 결핍에 의해 발생합니다. 레쉬-니한 증후군의 특징은 뇌성마비와 비슷한 운동장애, 인지 및 행동장애, 요산의 과생산 (고요산혈증) 입니다. 생후 3-6개월부터 근육긴장도 저하, 발달지연이 나타나며, 이후의 운동발달은 모두 지연됩니다. 이후에 근긴장이상(dystonia), 무도증, 강직(spasticity), 인지장애와 행동장애, 강박적인 자해행위가 특징적으로 나타날 수 있습니다. 또한, 요산 결정이 신장, 요관, 방광에 축적되며 후기에는 통풍 관절염이 생길 수 있습니다.

레쉬-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome)은 X-염색체 열성유전 질환이지만, 약 30%에서는 가족력 없이 새로운 돌연변이로 발생합니다. 과거에 레쉬-니한 증후군은 HPRT의 완전한 결핍으로 정의하였으며, Kelley-Seegmiller syndrome은 HPRT의 부분적인 결핍으로 보고되었으나, 현재는 이들을 모두 연속성 상에 있는 질환으로 보고 있습니다.

Ⅱ.증상

임상 양상은 크게 신경학적, 신장, 근골격계 증상 등으로 나눌 수 있습니다.

신경학적 증상은 출생 시에는 보이지 않으나, 3-6개월 내에 발달 지연과 신경학적 증상이 분명해집니다. 앉는 자세나 머리 가누기 습득의 지연이 관찰되고, 8-12개월에는 근 긴장도 이상(dystonia), 무도증과 근육 경직이 나타납니다. 12개월 무렵, 심부건반사 항진, 바빈스키 징후 양성 등이 관찰됩니다. 인지 능력은 대개 경도 또는 중등도의 정신지체를 보입니다. 자해 증상의 시작은 치아가 나면서, 입술이나 손가락을 깨무는 등의 형태로 1세 전후에 시작되며, 드물게 10대 후반에 나타나기도 합니다. 통증을 포함한 모든 감각은 정상임에도 불구하고, 손가락의 절단과 입술 주위 조직의 손실을 초래하므로 유치의 발치가 필요합니다. 강박적인 공격성을 보이며, 다른 어린이를 꼬집거나 때리고, 언어폭력을 통하여 남에게 해를 입히는 행동을 자주 합니다.

신장 증상은 오렌지색의 요산뇨, 혈뇨, 요산에 의한 신결석, 폐쇄성 신병증, 반복적인 구역과 산혈증 등이 있습니다.

근골격계 증상으로 급성 통풍성 관절염과 피하조직이나 팔꿈치, 무릎, 손가락, 발가락 등에 통풍이 형성된다고 하나, 대개의 환아는 섭식장애가 있어서 드물게 나타납니다.

신경계 증상은 효소의 결핍 정도를 반영하지만, 신장이나 근골격계 증상은 효소의 결핍 정도와 연관을 보이지 않는 것으로 알려져 있습니다.

HPRT의 결핍은 체내에서 비타민B12의 이용에 장애를 초래하여, 거대적혈모구빈혈이 흔하게 나타납니다. 소구성 빈혈도 보일 수 있는데, 이는 열공 탈장과 연관이 있습니다.

Ⅲ.원인

HPRT 효소의 결핍은 퓨린의 합성을 증가시키며, 요산을 축적시켜 결국 신장과 근골격계 증상을 초래하게 됩니다. 또한 중추신경계에서는 뇌세포에 필요한 뉴클레오타이드를 생산할 수 없게 됩니다.

레쉬-니한증후군은 X-염색체 열성유전으로 대부분 남아에 발생하며, 여아의 경우는 보인자 의 형태로 유전됩니다. HPRT 유전자는 X 염색체에 위치하며, 결국 이 HPRT 유전자의 다양한 돌연변이로 인하여 본 질환이 초래되는데, 현재까지 250가지 이상의 돌연변이가 보고되어 있습니다. 이 질환에서 특징적으로 나타나는 정신 지체와 자해 행위 등의 증상이 발생하는 기전은 현재까지 불분명하지만, 동물 실험과 레쉬-니한증후군 환자의 부검결과에 따르면, HPRT 결핍이 전반적인 뇌의 도파민 결핍을 일으켜, 정신지체나 자해행위와 같은 신경학적 증상에 기여함을 시사합니다.

거대적모구빈혈은 퓨린 합성 증가에 따른 엽산의 소비가 증가가 원인이 되는 것으로 생각되지만, 엽산 치료에 교정되지 않습니다.

Ⅳ.진단

입 주위와 손가락 주위에 대한 자해와 함께 근긴장도 이상, 오렌지색의 요산뇨가 보이는 경우 이 질환을 의심해 볼 수 있습니다. 영아에서 출생 전, 출생 전후기, 출생 후에는 정상이나, 그 후에 뇌성마비가 의심될 때에는 레쉬-니한 증후군을 반드시 의심해야 합니다.

혈청 요산치가 8 mg/dL 이상으로 증가되고, 소변 요산 농도 대 크레아티닌 비가 2 이상, 24시간 소변 요산 배설량이 20 mg/kg 이상이며, 신경학적 이상 소견이 있을 때에는 HPRT 결핍을 강하게 의심할 수 있습니다. 하지만, 어린 영아에서는 요산에 대한 사구체 여과율이 증가되어 혈중 요산 농도의 현저한 증가가 관찰되지 않을 수 있습니다. 그 외에도 혈중 hypoxanthine과 xanthine의 증가와 이들의 소변 배설량의 증가가 관찰될 수 있습니다.

레쉬-니한증후군의 확진을 위해서는 배양된 섬유아세포 또는 적혈구에서 HPRT 효소의 분석을 필요로 합니다. 전형적인 환아는 거의 0%의 효소 활성도를 나타내며, 경한 변형군은 1.5-60%의 효소 활성도를 나타냅니다. HPRT 효소 결핍의 정도는 운동 이상의 정도, 자해 증상의 존재 여부, 인지 기능의 정도 등과 깊은 연관이 있습니다.

분자유전학적 검사로 DNA 염기서열분석을 시행하며, 현재까지 250개 이상의 연관된 돌연변이가 보고되었습니다.

질병이 이환된 남아와 보인자인 여아가 유전 상담의 주요 대상입니다. 여성 보인자는 분자유전검사, 생화학검사 등을 실시하지 않으면 발견할 수 없습니다. 본 질환에 이환된 가족구성원이 있을 경우에 보인자 검사를 위해 분자유전검사를 실시하며, 분자유전검사에서 알려지지 않은 돌연변이가 발견되는 경우 생화학적 검사와 효소검사를 실시합니다. 보인자는 5일간 퓨린 제한 식이를 시행하고 24시간 소변검사를 실시할 경우 hypoxanthine과 xanthine의 높은 소변 배설량을 보여 정상인과 구별될 수 있다.

산전에는 임신 15-18주에 양수천자를 실시하거나 10-12주에 융모막검사를 실시하여 효소검사나 분자유전검사를 시행하여 진단할 수 있습니다.

뇌 CT와 MRI에서는 비특이적인 위축성 변화를 보이며, 뇌파검사는 진단에 도움이 되지 않습니다.

Ⅴ.치료

알로퓨리놀을 투여하여 요산 생성을 억제하는 방법으로 고요산혈증에 의한 신부전, 통풍 등을 예방할 수 있지만, 신경 증상에 대한 근본적인 치료법이 아직까지는 없는 실정입니다.

골수이식이나 혈액교환수혈이 시도되었으나 신경학적 증상이나 행동의 호전은 없었습니다. 따라서 행동치료를 통하여 자해를 예방하며, 억제 요법이나 발치를 통하여 자해에 의한 손상을 감소시키는데 초점을 두고 있습니다. 불안, 공격적 행동 등을 안정화시키기 위해서, 신경안정제, 항경련제 등이 도움이 됩니다. 스트레스를 감소시키고, 환아의 요구를 알고 적절히 대응하는 것이 자해를 감소시키는데 도움이 됩니다. 최근 자해와 근긴장도 이상을 감소시키기 위해 심부 뇌 자극술과 도파민 보충, 보톡스 등이 실험적으로 시도되고 있습니다.

강직이나 근긴장도 이상에는 benzodiazepine 등이 사용될 수 있으나, 효과적으로 조절할 수 있는 약제는 아직 없습니다. 구음장애나 연하곤란에 대한 조절, 구보나 자세유지 등을 위한 보조장비 등을 이용한 재활치료가 권장됩니다.

[참고문헌 및 사이트]

1. 1. 홍창의 소아과학 제9판
2. 2. Nelson textbook of pediatrics, 18th edition
3. 3. Atlas of genetic diagnosis and counseling
4. 4. 김준성, 이재승, 노하영, 김병주, 우영종, 박지민 외. Lesch-Nyhan 증후군 1례. 소아과 2003;46:505-9.
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   • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/300322
   • http://www.emedicine.com/neuro/topic630.htm
   • http://www.genetests.org