치사성이형성증

Ⅰ. 개요

치사성 이형성증 (thanatophoric dysplasia, TD)은 골격 이형성의 비교적 흔한 형태의 질환으로 신생아기에 매우 치명적인 질환입니다. 처음 치사성 (thanatophoric)이라는 용어는 그리스어 단어인 thanatophorus에서 유래하였는데, 이 단어는 "죽음을 가져올" 또는 "죽음을 견디는“이라는 뜻을 의미합니다. 치사성 형성이상의 몇 가지 현저하게 나타나는 특징으로는 대두증, 좁은 종모양의 흉부, 정상적인 몸통 길이와 함께 나타나는 사지의 심한 단축이 동반될 수 있습니다.

치사성 이형성증은 미국에서 20,000~50,000명당 1명의 빈도로 발생하며 스페인에서는 30,000~70,000명당 1명의 빈도로 발생하며 남성과 여성에게 동등한 확률로 나타납니다.

치사성 이형성증이 있는 신생아는 사산되거나 출생 직후 사망하게 됩니다. 신생아기 사망은 감소된 흉부 용량과 폐의 저형성으로 심각한 호흡기능부전에 빠지거나 뇌간의 압박으로 호흡기능이 상실되기 때문이며 드물게 이른 유년기까지 생존하였다는 보고가 있습니다.

치사성 이형성증은 임상적 정의에 따라 TD I형과 TDⅡ형으로 분류됩니다. TD I형은 TD II보다 더 흔한 아형으로 장골이 전화수신기와 같이 곡선 모양을 가지게 되고 두개골의 모양은 정상인 것이 특징입니다. TDⅡ형은 대퇴골은 반듯한 모양을 가지나 네잎클로버와 같은 입체교차로 모양의 두개골을 가지는 것이 특징입니다.

Ⅱ. 증상

치사성 이형성증을 가진 신생아의 임상적 특징은 다음과 같습니다.

• 심각한 저신장 : 평균 보다 3백분위수 이하로 작은 심각한 왜소증
• 전신의 근육 긴장도 저하
• 이마가 돌출되고 큰 대천문을 가진 커다란 머리
• 머리뼈 봉합의 조기 폐쇄로 네잎클로버와 같은 입체 교차로 모양의 두개골
• 낮은 콧등과 돌출된 눈을 가진 납작한 얼굴
• 몸통 길이는 정상이지만 갈비뼈가 짧고 흉부는 종 모양이고 복부는 융기된 모양임
• 과도한 피부 주름과 뚜렷한 사지의 단축
• 삼지창 모양의 손과 단지증

위 증상에 동반되어 나타날 수 있는 증상들은 다음과 같습니다.

• 연골무형성증
• 지체굴곡 형성이상
• 선천선 저인산증
• 골형성부전증 II형
• 치명적인 편평추 골격 형성이상
• 어깨엉덩관절 점상연골형성장애
• 발달지체와 흑색가시세포증과 함께 나타나는 심각한 연골무형성증
• 짧은 갈비뼈 증후군과 손발가락과다증

Ⅲ. 원인

치사성 이형성증은 4번 염색체 단완의 16.3(4p16.3)에 위치한 세포성장인자수용체 3 (FGFR3) 내의 상염색체의 우성 돌연변이에 의하여 발생합니다. 현재 치사성 이형성증은 세포성장인자수용체 3 내 변이 때문이며 생식세포 섞임증 현상은 아직 분명하게 문서화되지 않았지만 이론적 가능성이 남아있는 상태입니다.

FGFR3는 타이로신 키나아제 수용체의 한 종류이며 일반적으로 뼈 성장을 방해하는 조절인자입니다. 치사성 형성이상의 돌연변이는 FGFR3를 부호로 처리로 하여 작동하는 양이 많아지면서 연골 세포에 부정적인 신호를 보내기 때문에 발생하는 것으로 보고 있습니다. 이러한 현상은 연골세포 내에 있는 리간드 결합이 수용체를 동질이합체 (homodimerization)와 이형이합체 (heterodimerization) 하도록 유도할 때 발생합니다. 이것은 차례로 세포 성장과 분화에 많은 영향을 증가시키는 타이로신 키나아제의 기능을 활성화시키게 됩니다.

연구자들은 FGFR3의 변이가 돌연변이 단량체의 세포바깥구역의 사이의 이황화 결합을 만들 수 있는 시스테인 잔류물의 형성 유발한다고 보고 있습니다.

동질이합 수용체의 활동은 그 자신의 안정성을 증가시키고 복합체가 핵 속으로 이동하여 말단 연골세포 분화를 방해하는 것을 촉진함으로 뼈 성장판의 연골내골화로 인하여 전신에 걸친 해체가 일어나게 됩니다.

TD I형은 TD II형 보다 더 자주 발생하며 TD I형과 TD II형은 유전자 안에 공통의 FGFR3 변이를 공유하고 있지 않습니다.

TD I형은 FGFR3 구역의 세포의 안이나 바깥에 영향을 끼치는 몇몇의 다른 변이에 의하여 발생하게 됩니다. TD I형은 80%정도가 DNA 암호가 바뀌어 본래와 다른 아미노산을 지정하게 되는 돌연변이 암호인 R248C와 Y373C 때문에 발생합니다.
현재까지 TD II형이 있는 모든 환자들은 FGFR3구역의 타이로신 키나아제속의 A에서 G로 바뀌는 뉴클레오타이드 변이와 함께 K650E로 알려진 단일 특징의 돌연변이 p.Lys650Glu를 가지는 것으로 보고 있습니다.

Ⅳ. 진단

1. 초음파검사

초음파와 같은 영상도구만을 사용하는 것으로는 치사성 형성이상을 진단하기에는 무리가 있을 수 있지만 심한 태아 골격 형성 형성이상의 대부분은 임신 4개월~9개월 사이에 태아 초음파 검사법을 통해 진단할 수 있습니다. 초음파 검사를 통해 확인할 수 있는 중요한 결과들은 아래와 같습니다.

• 성장결핍 - 임신 20주가 되었을 때까지 정상의 5% 미만의 사지의 길이
• 뇌실확장증
• 대두증
• 네잎클로버 모양의 두개골 (TD II의 특징이지만 TD I에서도 나타날 수 있음)
• 완전히 골화된 두개골과 척추
• 편평척추
• 단지증
• 굽은 대퇴골 (TD I의 특징임)
• 단축된 갈비뼈와 함께 나타나는 좁은 흉강
• 양수과다증

2. 생후 방사선 촬영술과 기타 영상 촬영 (CT, MRI)

영상 촬영으로 확인할 수 있는 중요한 결과들은 다음과 같습니다.

• 어깨엉덩관절 단축, 뼈몸통끝이 불규칙적인 장골, 전화 수화기 모양의 굽어진 대퇴골
• 넓은 척추 사이 공간과 함께 나타나는 편평척추
• 뇌세포 압박에 의한 확대된 두개골과 작은 대후두공
• 수두증, 뇌세포 형성저하증, 측두엽 기형, 신경세포 이동 이상과 같은 중추신경계의 이상

3. 분자유전 검사

FGFR3 검사를 위한 분자유전학 검사와 연쇄 돌연변이에 대한 유전자 검사를 시행합니다.

4. 조직학적인 조사 결과

치사성 형성이상에서 나타나는 장골 구조에 대한 조직학적인 평가는 골막성 골화가 아닌 연골내 골화에 의한 분열을 증명합니다.

산정특례 진단기준 : 이 질환은 산정특례 대상질환이 아닙니다.

Ⅴ. 치료

치사성 이형성증 환자는 입원 치료를 하게 됩니다. 만약 호흡곤란을 치료하기 위한 적극적인 치료요법으로 기관내 삽관법이 시행된다면 신생아 중환자실에 입원하는 것이 필요하며 적극적인 치료법이 연기된다면 신생아를 따뜻하고 편안한 환경에서 충분한 영양을 공급하여 상태를 유지하는 완화치료를 시행하게 됩니다.

현재 근본적인 약물 치료는 존재하지 않으며 약물치료는 치사성 이형성증과 관련하여 합병되어 발생하는 의학적인 상태에 대해 치료합니다.

[참고문헌 및 사이트]

Cohen MM Jr. Cloverleaf skulls: etiologic heterogeneity and pathogenetic variability. J Craniofac Surg. Mar 2009;20 Suppl 1:652-6. [Medline].
Li D, Liao C, Ma X. Prenatal diagnosis and molecular analysis of type 1 thanatophoric dysplasia. Int J Gynaecol Obstet. Dec
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http://emedicine.medscape.com
http://www.ncbi.nlm.nih.gov
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