원인

1. 지혈의 기전

혈우병의 증상, 즉 지혈이 안 되는 이유를 이해하기 위해서는 지혈의 기전을 이해해야 합니다.

지혈 체계(hemostatic system)은 크게 혈관계(vascular compartment), 혈소판(platelets) 그리고 혈장 응고계(plasma coagulation system)의 3가지로 구성되어 있습니다. 이 세 가지 지혈체계는 서로 유기적으로 작용해 어느 한 가지라도 이상이 생길 때에는 지혈체계 이상을 가져옵니다.

혈관은 우리가 피를 흘리게 되면 자연히 수축이 일어나서 출혈이 일어난 혈관의 부위를 좁게 만듭니다. 한편 혈소판은 지혈에 있어 혈관과 혈장 응고 양쪽에 모두 관여하고, 혈장 응고계에는 13가지 단백질이 서로 상호작용하여 지혈을 하도록 합니다.

혈장 응고계의 지혈 기전은 전통적으로 내인성 경로(intrinsic pathway), 외인성 경로(extrinsic pathway), 공통경로(common pathway)로 구성된 폭포수 이론으로 설명되어 왔습니다.

내인성 경로(intrinsic pathway)는 활성화된 제 ⅩⅡa인자의 작용을 시발로 하여 아래 그림과 같이 차례로 인자를 활성화하여 트롬빈(thrombin, 응고 인자의 한 종류)을 만듭니다. 외인성 경로(extrinsic pathway)는 제 VII인자의 활성화를 통해 마찬가지로 트롬빈을 만들게 됩니다. 이렇게 만들어진 트롬빈이 섬유소원(fibrinogen)에 작용하여 섬유소 중합체(polymer)를 형성하고, 여기에 제 XIII인자가 작용하여 단단한 섬유소를 형성하여 혈액응고가 일어나게 되는 것입니다.

혈우병 A는 위의 경로에서 제 Ⅷ자가 부족하여 생기는 병이고, 혈우병 B는 제 Ⅸ인자가 부족하여 트롬빈을 형성하지 못하여 결국 지혈이 이루어지지 않는 병입니다.

혈우병 환자는 관절과 골격근에서 자연적인 출혈이 많이 발생하는데, 그 이유는 관절과 골격근 부위가 조직인자와 활성도(tissue factor antigen and activity)가 낮은 곳이기 때문입니다. 이런 위치에서는 조직인자(tissue factor)와 활성화 형태의 VII인자의 농도가 낮아 제 Ⅹ인자의 직접적인 활성화가 지혈을 유도할 만큼 충분하지 못하게 됩니다.

2. 응고인자 결핍의 원인 (유전자 결함)

혈우병은 유전자의 결함에 의해 제 Ⅷ인자 등의 단백질이 충분히 생산되지 않아서 생기는 유전질환입니다. 특히 혈우병 A, 혈우병 B는 성염색체인 X염색체의 유전자 결함으로 발생하기 때문에, 모계 유전질환으로 알려져 있습니다. 그러나 전 세계적으로 보고된 바에 따르면 70%의 혈우병 환자만이 가족력을 가지고 있으며, 30%는 가족력 없이 돌연변이로 생긴 것입니다. 우리나라에서는 혈우병 A, 혈우병 B 환자의 50%에서 가족력이 있는 것으로 알려져 있습니다.

1) 제 8(VIII)인자

제 8인자는 F8이라는 유전자의 발현에 따라 만들어지는 단백질입니다. 이 F8 유전자는 X염색체에 존재합니다. F8 유전자는 X염색체의 0.12% 밖에 되지 않지만 길이가 186kb나 되는 거대한 유전자입니다. 이 Ⅷ인자는 간세포 혹은 혈관내피세포, 동굴모양내피세포, 콩팥에서 만들어지는 것으로 알려져 있으며 혈액 내에 미량으로 존재하지만 혈액 밖에는 1.5 배의 양이 저장되어 있습니다. 8인자는 혈액 속에서 폰빌레브란트 인자(von Willebrand factor)와 결합하여 안정적으로 유지됩니다. F8 유전자에 결함이 있게 되면 정상적인 8인자가 만들어지지 않고 혈우병이 생깁니다.

중증 혈우병 A의 경우, 역위형태의 유전자 변형이 약 50%에서 발견되고, 이어 결손형태의 유전자 변형이 많습니다. 중등증, 경증 혈우병 A 환자의 경우 점 돌연변이 형태의 유전자 변형이 가장 흔합니다.

2) 제 9(IX)인자

제 9인자는 F9이라는 유전자의 발현에 따라 만들어지는 단백질로 간세포에서 생산됩니다. F9 유전자는 X염색체에 위치한 길이 33kb의 유전자입니다. 9인자는 분자량은 VIII인자의 약 1/5에 불과할 정도로 작은 단백질입니다. 그러나 9인자의 혈액 내 농도는 5μg/mL로 제Ⅷ인자에 비해 50배가량 많습니다. 또한 혈액 밖에는 혈액 내보다 2~3배에 달하는 Ⅸ인자가 존재합니다. F9 유전자의 변형은 F8과는 다르게 과오 돌연변이가 가장 흔하며, 역위나 결손과 같은 유전자 변형은 드문 것으로 보고되고 있습니다.

3. 특정부위(관절, 근육) 출혈의 원인

혈우병 환자는 관절과 골격근에서 자연적인 출혈이 많이 발생하는데, 그 이유는 관절과 골격근에 조직인자가 적기 때문입니다. 인체는 관절과 근육에 미세한 출혈이 자주 일어나는데 일반인들은 이것이 효과적으로 빨리 지혈이 되지만, 혈우병 환자들은 지혈이 잘 되지 않아 문제가 되는 것입니다.

지혈이 되지 않은 혈액은 관절이나 근육 안에서 용혈이 되면서 이차적인 손상을 일으키고, 이로 인해 더욱 쉽게 출혈이 일어나게 됩니다. 관절에서도 상지 쪽보다 체중부하나 운동량이 많은 하지가 문제가 됩니다.

출혈은 주로 관절을 싸고 있는 활액막이라는 곳에서 일어나는데, 무릎 관절, 발목 관절, 팔꿈치 관절의 활액막은 겹주름이 잡힌 구조여서 기계적인 충격이나 손상에 좀 더 취약합니다. 반면 고관절, 어깨관절 등은 옷소매(sleeve) 같은 구조여서 그나마 나은 편입니다.